Prostata specifični antigen – PSA

Prostata specifični antigen (PSA) je protein koji proizvode ćelije prostate. Ovaj enzim učestvuje u rastvaranju koaguluma seminalne tekućine i igra značajnu ulogu u plodnosti. Najveće vrijednosti PSA su pronađene u sjemenoj tekućini; nešto PSA može se pronaći u serumu.

Povećane vrijednosti PSA u serumu su povezane sa karcinomom prostate. Nivo PSA takođe može rasti i kod benigne hiperplazije prostate i dobar je marker za volumen prostate. Obično je nivo PSA povećan i kod akutnog bakterijskog prostatitisa.

Otkad su testovi za mjerenje nivoa PSA uvedeni u kliničku praksu 1986 godine, rana dijagnoza i tretman karcinoma prostate se poboljšao i mnogo toga je naučeno o slabostima i vrlinama ovih testova. PSA ne pomaže samo u identifikaciji pacijenata za biopsiju prostate, već pomaže praćenju učinka terapije, određivanju progresije tumora i skrining karcinoma prostate.

PSA je korišten za skrining velikog broja muškaraca za karcinom prostate i pokazao se kao koristan. Studije su još uvijek u toku kako bi se utvrdilo da li PSA zaista pravi razliku u detekciji i preživljavanju pacjenata sa ovom bolesti, ali mnogi urolozi bi rekli da su vidjeli nekoliko pacijenata sa uznapredovalim karcinomom prostate od početaka PSA ere.

Prije PSA ere, abnormalnosti na prostati morale su biti palpabilne prije biopsije i približno 70% muškaraca sa karcinomom prostate su već imali ekstraprostatčnu ili metastatsku bolest. Dolaskom PSA evaluacije, manje od 3% muškaraca su imali metastaze u momentu dijagnoze i 75% muškaraca nisu imala palpabilan karcinom. U ovoj grupi karcinom je detektovan biopsijom zbog brzog rasta ili izrazito povećanog nivoa PSA.

Uprkos vidljivom unaprjeđenju preživljavanja zahvaljujući PSA skriningu, US Preventive Services Task Force (USPSTF) ne preporučuju skrininga za karcinom prostate kod muškaraca od 75 godina i više. Takođe su zaključili da trenutni balans između prednosti u odnosu na nedostatke skrininga karcinoma prostate kod muškaraca mlađih od 75 godina ne mogu biti procjenjeni zbog nedostaka dokaza. [1]

2010 godine American Cancer Society (ACS) su obnovili smjernice za ranu djagnostiku karcinoma prostate, naglašavajući važnost uključivanja muškaraca u donošenju odluke da li će raditi test za karcinom prostate. ACS napominje da PSA testiranje može smanjiti vjerovatnost od umiranja od karcinoma prostate, ali predstavlja ozbiljan rizik, posebno liječenje , koji nebi izazvao loše efekte ako ostane nedetektovan. Iako ovi testovi mogu detektovati karcinom, ne mogu reći koliko je opasan. Neki karcinomi prostate rastu sporo i mogu da nikad ne uzrokuju nikakve probleme kod pacijenta dok drugi mogu biti jako agresivni. Tretman karcinoma prostate imaju mnogu neželjenih efekata kao inkontinencija, impotencija koji mogu uticati na kvalitet života pacijenta. [2]

Mnogi kliničari donose odluku kojom pacijenti trebaju uraditi PSA testiranje na osnovu godina, simptoma, porodične anamneze, opšteg stanja organizma, fizikalnog pregleda i često na osnovu pacijentovog zahtjeva. Urolozi dobiju PSA vrijednosti za većinu svojih pacijenata u odgovarajućoj doboj skupini jer vjeruju da im je obaveza da detektuju bilo koji karcinom prostate u najranijem stadiju.

Ljekari imaju obavezu da objasne pacijentima rizike i prednosti PSA testiranja.

Karakteristike PSA

Prostata specifični antigen (PSA) je 33-kd protin oji sadrži jednolančani glikoprotein od 237 aminokiselina, 4 lanca karbohidrata i multiple disulfidne veze. PSA je homologan sa proteazom iz kalikrein porodice. PSA može biti upućen kao humani žljezdani kalikrein – 3 (hK-3) da se razlikuje od humanog žljezdanog kalikreina-2 (hK-2), takođe markera za karcinom prostate koi je 80% homologan. Humani žljezdani kalkrein – 1 (hK-1) je kalikrein koji se primarno nalazi u tikvu gušterače i bubrega, ali pokazuje 73% i 84% homolognost sa PSA.

Zbog strukturnih sličnosti između ovih kalikreina, zabrinutost postoji da oba testa i poliklonalnu i monoklonali mogu imati unakrsnu reaktivnost, što rezultira u diskrepanci PSA vrijednosti. Koristeći rekombinantnu produkciju PSA i hk-2, Lovgren i ostali su demonstrirali da nekoliko monoklonalnih anti-PSA imunoglobulina Gs (IgGs) unakrsno reaguju sa hK-2. [10] Epitopi su jedinstveni za PSA bez unakrsne reaktivnosti sa hK-2. Ovo je vodilo razvoju ultrasenzitivnog imuno testa koji su specifični za PSA i hK-2 , kao i testovi koji su potpuno unakrsno reaktivni sa oba proteina.

PSA je neutralna serin proteaza sa biohemijskim karakteristikama sličnim proteazama uključenih u zgrušavanje krvi. PSA razdvaja proteine sjemene tekućine seminogelin I i II, što rezultira likvefakcijom sjemenog koaguluma.

Kompletno kodiranje gena PSA je sekvencirano i lokalizovano na hromozomu 19.

 

PSA se primarno nalazi u eptelnim ćelijama prostate i u sjemenoj tekućini. Tačan mehanizam kojim PSA dolazi u serum nije poznat, ali mogući mehanizam se pretpostavlja. Lumen prostate sadrži najveće koncentracije PSA u tijelu. Brojne barijere postoje između lumena žlijezde i kapilara. To su: bazalna membrana žlijezde, stroma i endotel kapilare. Bolesti kao infekcija, upala i karcinom mogu uzrokovati oštećenje ovih barijera te tako više PSA ulazi u cirkulaciju.

Nivo PSA može rasti dramatično u toku infekcije prostate, ali se vraća na referalne vrijednosti nakon izlječenja infekcije. Snažna masaža prostate takođe može dovesti do kratkog porasta PSA.

Niske koncentracije PSA su pronađene u uretralnim žlijezdama, endometriju, normalnom tkivu grudi, mlijeku, tkivu pljuvačnih žlijezda i u urinu muškaraca i žena. PSA je takođe pronađen u serumu žena sa karcinomom dojke, pluća ili uterusa i kod nekih pacijenata za karcinomom bubrega.

Serin proteaza je vezana uglavnom za razlčite serumske proteine. Mali procenat serumskog PSA je u slobodnoj formi ali najveći dio je vezan ili za alfa 2 – makroglobulin (AMG) ili alfa 1 – antihimotripsin (ACT). Ovo su dva najveća inhibitora serin proteaze u krvi i oni čine 10% ukupnih serumskih proteina. Ejakulat primarno sadrži slobodni PSA u koncentraciji od 1 milion ng/mL.

Kada je serumski PSA vezan za ACT, dva epitopa ostaju slobodna i mogu biti detektovana sa imuno testovima. Kompleks formiran sa AMG je obavijen sa ovim inhibitorom proteinaze te epitopi nisu izloženi za detekciju te ovaj manjak čini PSA-AMG kompleks teškim za mjerenje.

Ostali markeri za karcinom prostate

• Humani žljezdani kalikrein – 2

Humani žljezdani kalikrein – 2 (hK-2) je serin proteaza koja je oko 80% homologna sa primarnom strukturom sa PSA (hK-3). hK-2 je odgovoran za konverziju inaktivnog pro-PSA zimogena u enzimski aktivni PSA in vitro. Ova konverzija je preduvijet za formiranje PSA-ACT i ostalih kompleksa. hK-2 je u većem nivou kako karcinom prostate postaje anaplastičan, a PSA nivo ima tendenciju pada. PSA i hK-2 javljaju se u visokim koncentracijama u sjemenoj tekućini ali je prisutan u malim koncentracijama u krvi.

Goteborg skrining studija obradila je 604 muškarca sa ukupnim PSA (tPSA) većim od 3. Ovim muškarcima je urađen digito rektalni pregled, transrektalna ultrasonografija i biopsija prostate. Karcinom je identificiran kod 144 muškarca (23,8%). Značajno veće vrijednosti hK-2 i tPSA su pronađene kod muškaraca sa karcinomom, dok je f/tPSA bio niži. Optimalna jednačina koja može predvidjeti prisustvo karcinoma je:

hK-2 X tPSA / fPSA

Specifičnost tPSA je 47%, senzitivnost tPSA/fPSA je 63% i senzitivnost hK-2 X fPSA / tPSA je 74%.

Muškarci sa lokalizovanim karcinomom koji je tretiran sa radikalnom prostatektomijom imaju manje nivoe hK-2 ako je karcinom ograničen na organ u poređenju sa muškarcima sa ekstraprostatičnim promjenama. tPSA nivoi u ovoj istoj grupi nisu bili različiti.

• Prostata specifični membranski antigen

Prostata specifični membranski antigen (PSMA) je selektivni antigenski marker epitelnih ćelija prostate koji se može pronaći u serumu. Bostwick et al su pronašli vaj marker kod 70% benignih epitelnih ćelija, 78% kod intraepitelnih neoplastičnih ćelija prostate i 80% kod ćelija invazivnog karcinoma. [15] PSMA je više izražena kod uznapredovalih carcinoma nego PSA.

PSMA je 100-kd tip II membranskog proteina. Gen za PSMA je lociran na kratkom kraku hromozoma 11. Dvije varijacije PSMA gena su identificirane i okarakterizirane ali njihove individualne uloge nisu razrajšnjene. Ekspresija PSMA je identificirana i u ćelijama proksimalnog tubula bubrega, u pljuvačnim žlijezdama u tankom crijevu, duodenumu; PSMA ima aktivnost folat hidrolaze koja je esencijalna za apsorpciju ingestiranih folata. Reaktivnost anti-PSMA monoklonalnih antitijela su prikazani na endotelu malignog tkiva ali ne na normalnom endotelu.

Razvoj imuno testova i Western blotta za PSMA je dozvolio povećan broj studija. PSMA nivoi su u vezi sa stadijom i veličinom tumora. Prateći radikalnu prostatektomiju, nivoi PSMA postaju nedetektabilni ali rastu ako se tumor ponovo vrati.

Reverzna transkriptaza – PCR test sa PSMA prajmerima se koristila za detekciju cirkulirajućih ćelija karcinoma prostate. Ovaj metod detektuje kako nekoliko tako i 1 tumorsku ćeliju u 10 miliona limfocita. Korištenje ovog testa za kliničke odluke je limitirano. Sa ovom tehnologijom, ćelije karcinoma mogu se identificirati u cirkulaciji i u koštanoj srži kod pacijenata u svim stadijima karcinoma prostate. Ovo ukazuje da ćelije karcinoma počinju napuštati prostatu ranije u razvoju bolesti, ali većina ovih ćelija ne preživi i njihova identifikacija ne korelira sa prognozom i preživljavanjem pacijenta.

Ferari i kolege demonstrirali su da je PSMA RT-PCR tehnologija iznad standardnih histoloških tehnika za detekciju mikrometastaza u limfnim čvorovima uklonjenih tokom radikalne prostatektomije. [16] Ovi istraživači su uzeli limfne čvorove od 33 pacijenta sa Gleason score (patohistološki parametar) od 7 ili više i PSA u serumu 10 i više koji su imali radikalnu prostatektomiju. Rutinski patološki pregled identificirao je ćelije karcinoma kod 4 (12%) pacijenta. PSA i PSMA su bili pozitivni kod 27(82%) pacijenata. 4 pacijenta su sa pozitivnim limfni čvorovima i sa pozitivnim rezultatima PSA i PSMA. Među 29 pacijenata bez histološki dokazane bolesti, 23 (79%) su sa pozitivnim RT-PCR testom. Kod ovih pacijenata , PSMA je detektovana češće od PSA mada je samo PSA nađen kod 2 pacijenta.

Gleason score

 

Iako ovo demonstrira da ćelije karcinoma prostate ili fragmenti ovih ćelija mogu biti pronađeni u karličnim limfnim čvorovima, status tih ćelija i njihova održivost se ne može utvrditi. Ovo je još jedan pokazatelj ranog prelaska ćelija karcinoma iz prostate, ali ovo opažanje nije nužno povezano sa prognozom i preživljavanjem.

PSMA služi kao osnova za ProstaScint skeniranje. Ovo je studija koja se koristi za detekciju metastatskih karcinoma. Primarna upotreba je za identifikaciju ćelija karcinoma u limfnim čvorovima.

PSMA se ocjenjuje kao sredstvo za terapiju. Kada je PSMA korišten kao imunoterapijski agent, dendritičke ćelije su tretirane sa PSMA i daje se pacijentu putem infuzije. Namjera je proizvesti specifični imuni odgovor ćelija prostate. Korištenje PSMA kao vodiča za identifikaciju ćelija prostate, radioaktivni izotopi i citotoksični agensi mogu biti dostavljeni do ovih ćelija.

• Inhibitor p27 ćelijskog ciklusa

Inhibitor p27 je navodni tumor supresorni gen. Gubitak p27 je povezan sa slabom prognozom kod pacijenata sa karcinomom dojki, kolona i prostate. Kod muškaraca tretiranih sa radikalnom prostatektomijom, gubitak p27 ekspresije dovodi se u vezu sa povećanom mogućnošću povratka karcinoma i manjom stopom preživljavanja. Smanjena p27 ekspresija je takođe povezana sa visokim stepenom ćelija karcinoma, prodorom u vesiculae seminales i metastazama u limfonodama.

• Serumski inzulinu sličan faktor rasta

IGF-1 i njegov vezani protein (inzulinu sličan faktor rasta-vezujući protein – IGFBP) i receptor (inzulinu sličan faktor rasta receptor – IGFR) su uključeni u razvoj karcinoma prostate. PSA prione na IGF-1 iz njegovog vezanog proteina dozvoljavajući mu da djeluje na epitelne ćelije prostate.

Koncentracija IGF-1 u plazmi je udružena sa povećanim rizikom od razvoja karcinoma prostate. U studiji Physicians’ Health, 152 slučajeva karcinoma prostate su upoređeni sa 152 kontrolnih slučajeva. Uzorci su testirani na IGF-1 na početku studije je dokazana pozitivna veza sa razvojem karcinoma prostate. Muškarci sa najvećom kvartilom za IGF-1 su imali relativni rizik od 2,4 (95% interval povjerljivosti) u poređenju sa muškarcima sa najnižo kvartilom.

PSA testovi

Prije druge PSA Standardization Conference koja je održana u Stanfordu 1994, dva predominantna testa su bila dostupna: Yang, koji je koristio poliklonalna antitijela i Hybritech koji je koristio monoklonalna antitijela. Razlike su postojale u tehnici purifikacije za PSA. Kao rezultat ovi i drugi novi testovi su davali rezultate koji se nisu mogli upoređivati, čineći tretman pacijenta teškim i interpretaciju istraživačkih podataka gotovo nemogućim.

Riehmann et al su izvjestili o interlaboratorijskim razlikama čak 55% kod pacijenata bez karcinoma prostate. Na ovoj konferenciji , dogovor je da se koristi purifikacijska metoda Sensabaugh i Blake što je postao međnarodni standard. Međutim, problem standardizacije postoji i interpretacija podataka i dalje je konfuzna.

Izazovi interpretacije podataka

Kada se koriste 2 različita testa za mjerenje istog serumskog uzorka, razlike se mogu pojaviti zbograzlika u kalibraciji, različite standardizacije detekcije PSA serumu. Iako koeficijenti korelacije imeđu testova mogu biti visoki, sa jednim testom koji daje PSA rezultat koji je 20-30% manji od drugog.

Ova različitost je od važnosti u kliničkim situacijama kao skrining i kada se rezltati testa koriste za izračunavanje PSA gustoće (PSAD) , PSA brzine (PSA-V) i referentne dobne grupe.

Različitost testova su takođe važni kada je PSA nizak (0,1-4) ili intermedijaran (4-10). Rezultat koi je povećan ili različit u prdhodnim rezultatima će voditi ponovnom PSA testiranju da bi se potvrdila ili odbacila promjena. Rezultati mogu uticati na odluke o potrebi biopsije ili mogućem povratku karcinoma prateći hiruršku ili radio terapiju, kao i evaluaciju pacijenata sa BPH i prostatitisom. Različitost je manje važna kada je PSA visok (>10) jer će se biopsija svakako uraditi.

U većini kliničkih situacija, mala razlika postoji između podataka dobijenih bilo kojim testom sve dok isti metod se počne korisiti konstantno. Wymenga et al su uporedili prvu eneraciju (IMx) i drugu generaciju (IMMULITE) testa kod muškaraca sa BHP i karcinomom prostate.[17] za većinu muškaraca ovi testovi su jednaki.

Iako ovi testovi pokazali snažnu poudarnost i ograničenu varijabilnost, različitost može biti od kliničkog značaja za pojedinca. Razlika između vrijednosti povećava se kada se koriste za procjenu dobno specifičnog raspona i da se izračuna PSAD i PSA-V.

Interpretacija rezultata PSA zahtjeva kliničku evaluaciju i edukaciju pacijenta. Pacijenti su sve više svjesni PSA testa jer mediji sve češće izvještavaju da se PSA testovi smaraju bezvrijednim. Pacijenti često porede svoje rezultate jedni sa drugima i cijene lječničko mišljenje u interpretaciji nalaza.

Faktori koji utiču na nivoe PSA

Za kliničke potrebe, PSA se smatra specifičnim za prostatu ali ne i za karcinom prostate. Glavno ograničenje za PSA kao marker za karcinom prostate je preklapanje u vrijednostima između BPH i karcinoma prostate. Normalno hiperplastične i neoplastične epitelne ćelije produkuju PSA, ali količina PSA proizvedena od ćelija karcinoma je 10 puta veća po gramu tkiva nego ona proizvedena od normalnog ili ipeplastičnog tkiva.

Interpretacija PSA može varirati prema količini BPH tkiva i epitelno-stromalnog odnosa. Većina PSA je proizvedena u hiperplastičnoj zoni prostate. Relativno mala količina PSA je proizvedena u perifernoj zoni gdje 80% karcinoma prostate nastaje.

Ćelije visokog stepena karcioma gube svoju sposobnost produkcije PSA. Glaeson stepen 5 karcinoma prostate prodkuje manje PSA nego stepen 3. Nek pacijenti sa uznapredovalim karcinomom prostate mogu imati niske ili nedetektabilne PSA nivoe.

Nivo serumskog PSA može biti promjenjen različitim lijekovima, bolestima prostate nekancerogene prirode i urološkim manipulacijama. Finasteride (Proscar) i dutasteride (Avodart), 5-alpha inhibitor reduktaze koji se često propisuju za erapiju BHP mogu dovesti do pada ukupnog nivoa za 50% u toku 6 mjeseci terapije. Nivoi slobodnog PSA se ne mjenjaju pod uticajem finasteride ili dutasteride. PSA gustoća se mijenja pod uticajem 5-alpha reduktaze jer glavni region za produkciju PSA u prostati je reduciran u volumenu.

Alpha -1 adrenergični antagonisti koji se često koriste za terapiju simptoma BPH, ne mijenjaju nivoe PSA. Lijekovi koji mijenjaju nivo testosterona mogu uticati na serumski PSA. Upotreba luteinizirajućeg realising hormona agonista i antagonista za zaustavljanje produkcije testosterona je temelj u terapiji karcinoma prostate.

Povećanje nivoa PSA je povezano i sa ejakulacijom. Kod 67% muškaraca starijih od 50 godina koji su testirani, nivo PSA je kod 41% muškaraca pokazao rast(0.8 ng/mL), 1h nakon ejakulacije.

Elevacija nivoa PSA je dokazana u akutnom prostatitisu, subkliničkom ili hroničnom prostaitisu i urinarnoj retenciji. Nadler et al su izvjestili da nivo serumskog PSA veći od 4.0 kod 148 muškaraca sa subkliničkim prostatitisom može se pripisati njihovoj bolesti jer ovi muškarci imaju negativne nalaze biopsija koje su ponavljane. [18]

Nema značajne promjene u nivou PSA nakon digtanog rektalnog pregleda ali snažna masaža prostate može dovesti do kratkotrajnog povećanja. Cistoskopija, uretralna kataterizacija i transrektalna ultrasonografija prostate ne dovode do povećanja nivo PSA. Biopsija prostate povećava PSA na 7.9 ng/mL. Nakon biopsije , 2-4 sedmice su potrebne da se PSA vrati na normalni nivo. Ako nakon biopsije nastane infekcija , vraćanje na normalne vrijednosti može potrajati duže. Nakon ejakulacije nivo PSA se vraća na normalne vrijednosti za 48h, dok se fPSA vraća za 6h.

Nakon oslobađanja urinarne retencije, nivo PSA pada 50% za 24-48h. Kod akutnog prostatitisa, gdje se produkuje velika količna PSA, vraćanje na normalne vrijednosti zavisi od infekcije što može trajati 6-8 sedmica duže. PSA nivo se koristi za određivanje trajanja antimikrobne terapije kod muškaraca sa akutnim bakterijskim prostatitisom.

Slobodni, kompleksni i ukupni PSA

Slobodni PSA (fPSA) predstavlja glavni indikator za dijagnozu i lječenje karcinoma prostate. Međutim u rasponu od 4-10 ng/mL, u kojem 75% muškaraca nema karcinom , fPSA ima slabu specifičnost. U ovom rasponu, četiri muškarca zahjeva biopsiju za identifikaciju 1 muškarca sa karcinomom.

Stenman et al su izvjestili da muškarci sa karcinomom prostate imaju više kompleksnog prostata specifičnog antigena (cPSA) od fPSA, u poređenju sa BPH.[22]

Nakon razvoja imuno testa, istraživači su pokazali da je odnos slobodnog prema ukupnom PSA (f/tPSA) manji kod muškaraca sa karcinomom prostate. U rasponu PSA 4-10, ukupni PSA odvaja muškarce sa ili bez karcinoma. f/tPSA bolje razlučuje.

Studije koje su istraživale 63 muškarca sa BPH, 30 muškaraca sa karcinomom prostate (veličina prostate >40 cm3) i 20 muškaraca sa malim prostatama su pronašli nivoe PSA kod svih muškaraca 4-10 ng/mL. Srednja vrijednost f/tPSA je bila 0,188 kod BPH, 0,159 kod karcinoma prostate (veličina prostate >40 cm3) i 0,092 kod male prostate.

Ovo ukazuje da je veličina prostate važna varijabla u odabiru granične vrijednosti ua fPSA. Za muškarce čija prostata je manja od 40cm3 , fPSA od 0,137 ili niže se koristi za detekciju 90% karcinoma i 76% negativnih nalaza biopsije može biti eliminirano. Muškarci sa prostatom većom od 40cm3 , granična vrijednost 0,205 dozvoljava detekciju 90% karcinoma i 38% negativnih nalaza biopsije može biti eliminirano. Ako pacijent ima prostatu normalne veličine na digito rektalnom pregledu, vrijednost 0,234 je neophodna za detekciju 90% karcinoma, izuzimajući 31,1% pacijenata od nepotrebne biopsije.

fPSA je najkorisniji kod muškaraca sa trajno povećanim PSA koji su imali predhodnu biopsiju sa negativnim nalazom. Kako procenat fPSA opada, mogućnost da je karcinom prisutan opada. S druge strane veći fPSA ukazuje na manju mogućnost da karcinom postoji. I sa ovim informacijama, odluka za biopsiju na bilo kojem pacijentu je bazirana na dobroj prosudbi.

Nema uvjerljivih podataka da ukažu na vrijednost fPSA u karcinomu prostate, međutim nekoliko studija ukazuju da veza može postojati. U Baltimore Longitudinal studiji mali broj muškaraca kod kojih se razvio karcinom prostate, f/tPSA je značajno razdvojio one sa razvijenim karcinomom od onih koji nemaju i to 15 godina prije dijagnoze. Dvanaest muškaraca sa stadijom T3 ili T4 bolesti sa Gleason skorom od 7 i više ili koji su imali pozitivne rubove nakon radikalne prostatektomije imali su niži f/tPSA nego 8 muškaraca sa manje agresivnim karcinomom. tPSA je bio povišen samo 5 godina prije postavljanja dijagnoze.

PSA i digiorektalni pregled

Iako PSA detektiva više karcinoma od digitorektalnog pregleda, kombinacija ove dvije metode je bolja. Digitorektalnni pregled detektuje više karcinoma kada je PSA 4,0 ng/mL, ali ne mora ako je smanjena na 3.0 ng/mL.

Detekcija karcinoma prostate koristeći kombinaciju PSA i digitorektalnog pegleda je procjenjena od strane mnogih istraživača. Kod muškaraca sa karcinomom prostate čiji nivo PSA je bio manji od 4ng/mL, normalni digitorektalni pregled je bio prisutan kod 4-9%, dok je bio pozitivan u 10-12% slučajeva. Kada je PSA veći od 4 ng/mL, negativan digitorektalni pregled je nađen kod 12-32% pacijenata ok pozitivan je bio prisutan kod 42-72% pacijenata.

Klinički stadij T1c je definisan kao karcinom prostate detektiran biopsijom koja je provedena zbog povišenog PSA i normalnog digitorektalnog nalaza. Ovo je trenutno naj prevalentniji stadj karcinoma koji se dijagnosticira. otkrivanje T1c tumora je povećalo mogućnost otkrivanja karcinoma na 60%dok je ograničen na organ u vrijeme radikalne prostatektomije.

Poboljšavanje PSA senzitivnosti

PSA testiranje sa graničnom vrijednosti od 4.0 ng/mL ima senzitivnost od 67.5-80%. Ovo implicira da 20-30% karcinoma se propušteni kada se samo radi PSA. Senzitivnost može biti poboljšana smanjivanjem granične vrijednosti ili nadgledanje vrijednosti PSA te rast PSA više od 20-25% godišnje ili povišenje 0,75ng/mL godišnje će biti razlog za biopsiju bez obzira na PSA vrijednost.

Specifičnost PSA na nivou većem od 4.0 ng/mL je 60-70%. Specifičnost se može poboljšati koristeći vrijedosti prilagođene dobi, PSA brzinu i određivanje f/tPSA. Druga metoda je prilagođavanje PSA prema veličini prostate ili volumenu tranzicionalne zone koja proizvodi najviše PSA i periferalne zone koja proizvodi manje PSA ali vodeća u akrcinomu prostate.

U Europskoj randomiziranoj studiji skrininga karcinoma prostate, Schroder et al su proučavali strategiju za ranu detekciju karcinoma prostate koja je isključivala rezulatet digitorektalnog pregleda i koristila PSA graničnu vrijednost 3ng/mL ili više kao jedini indikator za biopsiju.[24] Ovaj protokol je upoređen sa onim u kojem je bila indikacija za biopsiju PSA 4ng/mL i viši ili prisustvo pozitivnog digitorektalnog pregleda ili transrektalnog ultrazvuka.

Karcinom prostate otkriven sa novom strategijom (ie, PSA ≥3.0 ng/mL) je mao sličnu distribuciju Gleason skora al veću proporciju bolest ograničene na organ. Volumen tumora je bio manji kod pacijenata čiji je nivo PSA bio manji od 2,9ng/mL. Minimalna bolest je bila prisutna kod 50% pacijenata, u poređenju sa 28% onih čiji je nivo PSA bio 3.0-3.9 ng/mL.

Smanjujući indikaciju za biopsiju na PSA 3.0 ng/mL bez digitorektalnog pregleda povećala je prediktivnu vrijednost od 18,2% na 24,3%. Karakteristike karcinoma otkrivene ovom strategijom imali su minimalne varijacije od protokola kombinirajući PSA,digitorektalni pregled i transrektalni ultrazvuk.

Babaijan et al proučavali su incidencu karcinoma prostate u skriningu populacije muškaraca sa PSA od 2.5-4.0 ng/mL, i baziran na podacima biopsije, autori su zaključili da 67,6% otkrivenih karcinoma su klinički značajni. Od 268 muškaraca koji su učestvovali u ovom skriningu, 151 se složio sa biopsijom prostate. Karcinom je identificiran kod 37 (24,5%) muškaraca. Nivo PSA je u vezi sa otkrivanjem karcinoma prostate. Muškarci stariji od 50 godina imaju 20-30% mogućnost da imaju karcinom prostate ako je njihov PSA veći od 4.0 ng/mL. Ako je PSA 2.5-4.0 ng/mL, biopsija će vjerovatno otkriti karcinom kod 27% muškaraca. Za PSA veći od 10 ng/mL, mogućnost pozitivnog nalaza biopsije raste na 42-64%.

Čak PSA nivo od 4-10 ng/mL, Partin et al su otkrili da polovina pacijenata liječena radikalnom prostatektomijom ima ekstraprostatične promjene. [25] Kada je PSA veći od 10 ng/mL, rizik od ekstraprostatičnog karcinoma raste. U istoj studiji Partin et al zabilježili su da 80% muškaraca sa PSA većim od 20.0 ng/mL ima ekstraprostatičnu bolest.

Dobno-specifični rasponi

Standardni PSA raspon je 0.0-4.0 ng/mL. Oesterling et al su predložili da korištenje dobno-specifičnih raspona će poboljšati detekciju karcinoma kod mlađih muškaraca i povećati specifičnost PSA testiranja kod starijih muškaraca.[11] Objavili su ukupnu specifičnost od 95% sa sljedećim referentnim rasponima:

  • 40-49 godina: 0-2.5 ng/mL
  • 50-59 godina :0-3.5 ng/mL
  • 60-69 godina: 0-4.5 ng/mL
  • 70-79 godina: 0-6.5 ng/mL

Koristeći ove referentne raspone, Partin et al otkrili su 74 dodatna karcinoma kod muškaraca od 60 godina ili mlađih u studiji od 4600 muškaraca sa klinički lokalizovanim karcinomom prostate.[25] 80% ovih muškaraca su imali bolest ograničenu na organ sa Gleasnon skorom 7 ili manje. Koristeći iste raspone za muškce starije od 60 godina , manje od 3% carcinoma je propušteno jer nisu bili palpabilni. Potencijalna detekcija carcinoma prostate je povećena za 18% kod mlađih muškaraca i snižena za 22% kod starijih muškaraca.

Reissigl et al proučavali su efekat biopsije i detekcije karcinoma koristeći dobno-specifične raspone i PSA graničnu vrijednost 4 ng/mL.[33] podaci su dobijeni iz Austrijske skrining studije na više od 21.000 muškaraca od 45 do 75 godina. Izvjestili su o povećanju od 8% u dijagnozi karcinoma ograničenog na organ kod muškaraca mlađih od 59 godina. Kod muškaraca starijih od 60 godina koji su imali normalan digitorektalni pregled, 21% manje biopsija je urađeno dok je 4% karcinoma ograničeno na organ propušteno.

Uticaj rase na dobno-specifični raspon je proučavan. Izvještaji indiciraju da PSA je veći kod crne rase u poređenju sa bijelom rasom, čak i kad su kontrolisani na godine, klinički stadij i Gleasnon stepen. Moul et al ukazuju da veće vrijednosti PSA kod crne rase su zbog većeg volumena tumora nego kod bijele rase.[20] U studiji od 411 crnca sa karcinomom prostate, Morgan et al izvjestili su da 40% ovih karcinoma bi bilo propušteno korištenjem standardnih PSA vrijednosti.[21]

Oesterling et al[11] predložili su različite dobno-specifične raspone kod crnaca. Specifičnost varira između dobnih grupa:

  • 40-49 godina: 0-2 ng/mL; 93% specifičnost
  • 50-59 godina: 0-4 ng/mL, 88% specifičnost
  • 60-69 godina: 0-4.5 ng/mL, 81% specifičnost

Kontraverza postoji u vezi sa prednostima dobno-specifičnih PSA raspona u poređenju sa standardnim PSA od 4,0 ng/mL. U studiji od 6600 muškaraca, Catalona et al izvjestili su da je standardni PSA optimalan za sve dobne grupe.[34]

Littrip et al zaključil su da standardni referalni raspon ostaje najefektivniji i najjeftiniji za skrining. Ovi istraživači raspravljaju da niži PSA kod mlađih muškaraca može rezultirati dodatnim nepotrebnim biopsijama i skupljim troškovima liječenja. U suprotnom , povećanje graničnih vrijednosti za starije muškarce može rezultirati da manje karcinoma bude detektovano.

Upotreba dobno-specifičnih raspona u kliničkoj praksi rezultira dijagnozom više karcinoma kod mlađih muškaraca. Rani potencijalno izlječivi karcinomi bi trebali biti dijagnosticirani u ovoj dobnoj grupi. Povećan je broj muškaraca u petoj i šestoj dekadi života sa dijagnosticiranim karcinomom kao rezultat korištenja dobno-specifičnih raspona sa dodatkom PSAD i PSA-V.

Većina karcinoma se otkrije kod starijih muškaraca (muškarci sa većom prostatom i visokim PSA). Ako je cilj testiranja identificirati veliki broj karcinoma, svi stariji muškarci bi se trebali testirati. Ako je namjera dijagnosticirati isti procenat karcinoma u svakoj grupi, dobno-specifični raspon se može koristiti.

REFERENCE

1.[Best Evidence] U.S. Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. Aug 5 2008;149(3):185-91. [Medline].

2.Wolf AM, Wender RC, Etzioni RB, Thompson IM, D'Amico AV, Volk RJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of prostate cancer: update 2010. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2010;60(2):70-98. [Medline].

3.Hara M, Inorre T, Fukuyama T. Some physicochemical characteristics of gamma-seminoprotein, an antigenic component specific for human seminal plasma. Jpn J Legal Med. 1971;25:322-324.

4.Li TS, Beling CG. Isolation and characterization of two specific antigens of human seminal plasma. Fertil Steril. Feb 1973;24(2):134-44. [Medline].

5.Sensabaugh GF. Isolation and characterization of a semen-specific protein from human seminal plasma: a potential new marker for semen identification. J Forensic Sci. Jan 1978;23(1):106-15. [Medline].

6.Graves HC, Sensabaugh GF, Blake ET. Postcoital detection of a male-specific semen protein. Application to the investigation of rape. N Engl J Med. Feb 7 1985;312(6):338-43. [Medline].

7.Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP. Purification of a human prostate specific antigen. Invest Urol. Sep 1979;17(2):159-63. [Medline].

8.Papsidero LD, Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP, Chu TM. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients. Cancer Res. Jul 1980;40(7):2428-32. [Medline].

9.Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med. Oct 8 1987;317(15):909-16. [Medline].

10.Lovgren J, Piironen T, Overmo C. Production of recombinant PSA and HK2 and analysis of their immunologic cross-reactivity. Biochem Biophys Res Commun. Aug 24 1995;213(3):888-95. [Medline].

11.Oesterling JE, Rice DC, Glenski WJ. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-specific antigen concentration. Urology. Sep 1993;42(3):276-82. [Medline].

12.Lee F, Littrup PJ. The role of digital rectal examination, transrectal ultrasound, and prostate specific antigen for the detection of confined and clinically relevant prostate cancer. J Cell Biochem Suppl. 1992;16H:69-73. [Medline].

13.Sutkowski DM, Goode RL, Baniel J, et al. Growth regulation of prostatic stromal cells by prostate-specific antigen. J Natl Cancer Inst. Oct 6 1999;91(19):1663-9. [Medline].

14.Fortier AH, Nelson BJ, Grella DK, Holaday JW. Antiangiogenic activity of prostate-specific antigen. J Natl Cancer Inst. Oct 6 1999;91(19):1635-40. [Medline].

15.Bostwick DG, Pacelli A, Blute M. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 184 cases. Cancer. Jun 1 1998;82(11):2256-61. [Medline].

16.Ferrari AC, Stone NN, Eyler JN, et al. Prospective analysis of prostate-specific markers in pelvic lymph nodes of patients with high-risk prostate cancer. J Natl Cancer Inst. Oct 15 1997;89(20):1498-504. [Medline].

17.Wymenga LF, Groenier K, Visser-van Brummen P. Reliability analysis of first and second generation PSA assays. Can J Urol. Aug 2000;7(4):1070-6. [Medline].

18.Nadler RB, Humphrey PA, Smith DS, et al. Effect of inflammation and benign prostatic hyperplasia on elevated serum prostate specific antigen levels. J Urol. Aug 1995;154(2 Pt 1):407-13. [Medline].

19.Carter HB, Pearson JD, Metter EJ. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA. Apr 22-29 1992;267(16):2215-20. [Medline].

20.Moul JW, Connelly RR, Mooneyhan RM. Racial differences in tumor volume and prostate specific antigen among radical prostatectomy patients. J Urol. Aug 1999;162(2):394-7. [Medline].

21.Morgan TO, Jacobsen SJ, McCarthy WF. Age-specific reference ranges for prostate-specific antigen in black men. N Engl J Med. Aug 1 1996;335(5):304-10. [Medline].

22.Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H. A complex between prostate-specific antigen and alpha 1- antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res. Jan 1 1991;51(1):222-6. [Medline].

23.Brawer MK, Aramburu EA, Chen GL, et al. The inability of prostate specific antigen index to enhance the predictive the value of prostate specific antigen in the diagnosis of prostatic carcinoma. J Urol. Aug 1993;150(2 Pt 1):369-73. [Medline].

24.Schroder FH, Roobol-Bouts M, Vis AN. Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer– validation of screening without rectal examination. Urology. Jan 2001;57(1):83-90. [Medline].

25.Partin AW, Pearson JD, Landis PK, et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology. May 1994;43(5):649-59. [Medline].

26.American Urological Association. Prostate-Specific Antigen Best Practice Statement: 2009 Update. Available at http://www.auanet.org/. Accessed August 15, 2010.

27.Carter HB, Epstein JI, Chan DW. Recommended prostate-specific antigen testing intervals for the detection of curable prostate cancer. JAMA. May 14 1997;277(18):1456-60. [Medline].

28.Benson MC, Whang IS, Olsson CA, et al. The use of prostate specific antigen density to enhance the predictive value of intermediate levels of serum prostate specific antigen. J Urol. Mar 1992;147(3 Pt 2):817-21. [Medline].

29.Benson MC, Whang IS, Pantuck A, et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol. Mar 1992;147(3 Pt 2):815-6. [Medline].

30.Seaman EK, Whang IS, Cooner W. Predictive value of prostate-specific antigen density for the presence of micrometastatic carcinoma of the prostate. Urology. May 1994;43(5):645-8. [Medline].

31.Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA. May 20 1998;279(19):1542-7. [Medline].

32.Zisman A, Leibovici D, Kleinmann J. Predicting CAP in patients with intermediate PSA using modified PSA indices. Can J Urol. Dec 2000;7(6):1144-8. [Medline].

33.Reissigl A, Bartsch G. Prostate-specific antigen as a screening test. The Austrian experience. Urol Clin North Am. May 1997;24(2):315-21. [Medline].

34.Catalona WJ, Hudson MA, Scardino PT. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. J Urol. Dec 1994;152(6 Pt 1):2037-42. [Medline].

35.Brawer MK. Prostate-specific antigen: current status. CA Cancer J Clin. Sep-Oct 1999;49(5):264-81. [Medline].

36.Ellis WJ, Vessella RL, Noteboom JL. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive chemiluminescent prostate-specific antigen assay. Urology. Oct 1997;50(4):573-9. [Medline].

37.Yu H, Diamandis EP, Wong PY. Detection of prostate cancer relapse with prostate specific antigen monitoring at levels of 0.001 to 0.1 microG./L. J Urol. Mar 1997;157(3):913-8. [Medline].

38.Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. May 5 1999;281(17):1591-7. [Medline].

39.Patel A, Dorey F, Franklin J. Recurrence patterns after radical retropubic prostatectomy: clinical usefulness of prostate specific antigen doubling times and log slope prostate specific antigen. J Urol. Oct 1997;158(4):1441-5. [Medline].

40.Aus G, Skude G. Effect of ultrasound guided core biopsy of prostate on serum concentration of prostate specific antigen and acid phosphatase activity. Scand J Urol Nephrol. 1992;26(1):21-3. [Medline].

41.Becker C, Piironen T, Pettersson K, et al. Clinical value of human glandular kallikrein 2 and free and total prostate-specific antigen in serum from a population of men with prostate-specific antigen levels 3.0 ng/mL or greater. Urology. May 2000;55(5):694-9. [Medline].

42.Carroll P, Coley C, McLeod D, et al. Prostate-specific antigen best practice policy–part II: prostate cancer staging and post-treatment follow-up. Urology. Feb 2001;57(2):225-9. [Medline].

43.Chen YT, Luderer AA, Thiel RP, et al. Using proportions of free to total prostate-specific antigen, age, and total prostate-specific antigen to predict the probability of prostate cancer. Urology. Apr 1996;47(4):518-24. [Medline].

44.Chybowski FM, Bergstralh EJ, Oesterling JE. The effect of digital rectal examination on the serum prostate specific antigen concentration: results of a randomized study. J Urol. Jul 1992;148(1):83-6. [Medline].

45.D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol. Jan 1999;17(1):168-72. [Medline].

46.Dalton DL. Elevated serum prostate-specific antigen due to acute bacterial prostatitis. Urology. Jun 1989;33(6):465. [Medline].

47.Eastham JA, Riedel E, Scardino PT. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA. May 28 2003;289(20):2695-700. [Medline].

48.Ercole CJ, Lange PH, Mathisen M, et al. Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase in the monitoring and staging of patients with prostatic cancer. J Urol. Nov 1987;138(5):1181-4. [Medline].

49.Gormley GJ, Ng J, Cook T, et al. Effect of finasteride on prostate-specific antigen density. Urology. Jan 1994;43(1):53-8; discussion 58-9. [Medline].

50.Guess HA, Heyse JF, Gormley GJ. The effect of finasteride on prostate-specific antigen in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate. 1993;22(1):31-7. [Medline].

51.Haese A, Becker C, Noldus J, et al. Human glandular kallikrein 2: a potential serum marker for predicting the organ confined versus non-organ confined growth of prostate cancer. J Urol. May 2000;163(5):1491-7. [Medline].

52.Hara M, Inoue T, Koyanagi Y. Preparation and immunoelectrophoretic assessment of antisera to human seminal plasma. Jpn J Legal Med. 1966;20:356.

53.Herschman JD, Smith DS, Catalona WJ. Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology. Aug 1997;50(2):239-43. [Medline].

54.Higashihara E, Nutahara K, Kojima M, et al. Significance of serum free prostate specific antigen in the screening of prostate cancer. J Urol. Dec 1996;156(6):1964-8. [Medline].

55.Irani J, Levillain P, Goujon JM, et al. Inflammation in benign prostatic hyperplasia: correlation with prostate specific antigen value. J Urol. Apr 1997;157(4):1301-3. [Medline].

56.Kirkali Z, Kirkali G, Esen A. Effect of ejaculation on prostate-specific antigen levels in normal men. Eur Urol. 1995;27(4):292-4. [Medline].

57.Lilja H, Haese A, Bjork T, et al. Significance and metabolism of complexed and noncomplexed prostate specific antigen forms, and human glandular kallikrein 2 in clinically localized prostate cancer before and after radical prostatectomy. J Urol. Dec 1999;162(6):2029-34; discussion 2034-5. [Medline].

58.Luderer AA, Chen YT, Soriano TF, et al. Measurement of the proportion of free to total prostate-specific antigen improves diagnostic performance of prostate-specific antigen in the diagnostic gray zone of total prostate-specific antigen. Urology. Aug 1995;46(2):187-94. [Medline].

59.Neal DE Jr, Clejan S, Sarma D. Prostate specific antigen and prostatitis. I. Effect of prostatitis on serum PSA in the human and nonhuman primate. Prostate. 1992;20(2):105-11. [Medline].

60.Nixon RG, Brawer MK. Refinements in serum prostate-specific antigen testing for the diagnosis of prostate cancer. In: Hendry WF, Kirby AS, eds. Recent Advances in Urology. 7th ed. London, England:. Churchill Livingstone;1998.

61.Ohori M, Dunn JK, Scardino PT. Is prostate-specific antigen density more useful than prostate-specific antigen levels in the diagnosis of prostate cancer?. Urology. Nov 1995;46(5):666-71. [Medline].

62.Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery–what we have learned and where we are going. J Urol. Aug 1999;162(2):293-306. [Medline].

63.Recker F, Kwiatkowski MK, Piironen T. The importance of human glandular kallikrein and its correlation with different prostate specific antigen serum forms in the detection of prostate carcinoma. Cancer. Dec 15 1998;83(12):2540-7. [Medline].

64.Schellhammer PF, Wright GL Jr. Biomolecular and clinical characteristics of PSA and other candidate prostate tumor markers. Urol Clin North Am. Nov 1993;20(4):597-606. [Medline].

65.Tchetgen MB, Song JT, Strawderman M, et al. Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration. Urology. Apr 1996;47(4):511-6. [Medline].

66.Vessella RL, Lange PH. Issues in the assessment of PSA immunoassays. Urol Clin North Am. Nov 1993;20(4):607-19. [Medline]

Be the first to comment

Leave a Reply