Antiepileptici: laboratorijsko praćenje terapije

Antiepileptici (AEDs) koji se koriste za tretman epileptičkih napada, danas su među najčešćim lijekovima za koje kliničke laboratorije provode terapijski monitoring lijeka (TDM) (1,2). Prva generacija AEDs – carbamazepine, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, primidone i valproična kiselina su uvedeni od strane SAD i Europskih proizvođača nekoliko desteljeća prije i TDM je brzo postao dijelom kliničke prakse. Općenito govoreći ovi antiepileptici imaju komplikovanu farmakokinetiku, uključujući absorpciju, distribuciju,metabolizam i izlučivanje kao i uski terapijski raspon što je razlog značajno različitih individualnih terapijskih doza.

Zadnjih 20 godina , na tržište je stiglo 14 i više antiepileptika novije generacije: eslicarbazepine acetate, felbamate, gabapentin, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabalin, rufinamide, stiripentol, tiagabine, topiramate, vigabatrin, i zonisamide (3). Samo eslicarbazepine acetate i stiripentol nisu odobreni u SAD dok su svi lijekiovi dostupni u Europi. u poređenju sa prvom generacijom antiepileptika, noviji lijekovi imaju širi terapijski raspon i nekoliko ozbiljnih neželjenih efekata.

Uprkos činjenici da je klinička korist monitoringa nivoa lijeka u krvi većinom anekdota i retrospektivna , TDM je i danas u širokoj upotrebi u kliničkoj praksi. Samo dvije randomizirane kontrolirane studije su objavljene i nijuedna ne pokazuje tačan klinički benefit (4,5). ove dvije studije i druge indiciraju da se pre i post-analitičke greške dešavaju često, posebno u vrijeme kada se uzima krv i interpretira nivo lijeka (1, 2).

Ovaj članak će dati pregled novijih antiepileptika i zašto poboljšana edukacija o pravilnom korištenju TDM je važna za maksimiziranje sigurnosti i koristi ovih lijekova za pacijente.

Trenutni status TDM za antiepileptike (AEDs)

TDM je izazov jer nema jednostavnog dijagnostičkog testa koji može procjeniti kliničku efikasnost bilo kojeg lijeka. oprezna klinička observacija i elkektroencefalogram (EEG) ostaje osnova kliničke procjene. Nadalje, napadi po prirodi javljaju se neredovito i nepredvidivo, što otežava dijagnozu.

Osnovna pretpostavka TDM je da izmjerena koncentracija lijeka korelira s koncentracijom na ciljnom mjestu njegovog djelovanja, obično jonskih kanala ili neurotransmiterskih transportera u mozgu, a time i sa terapijskog učinka. Međutim, korelacija koncentracije lijeka sa kliničkim efektom je smanjena faktorima kao što su ireverzibilnost djelovanja lijeka ili individualna tolerancija lijeka. Npr. TDM ima ograničenu korisnost za vigabatrin jer se ireverzibilno veže za svoj molekularni cilj.

Laboratoriji obično izvode TDM na uzorcima seruma ili plazme, a rjeđe na cerebrospinalnoj tekućini ili pljuvačci. Međutim, popularnost pljuvačke kao uzorka za TDM antiepileptika je u porastu. Lako je skupiti, transportovati (6) iako nije održiv uzorak za neke antiepileptike (7). Za lijekove sa aktivnim metabolitima, TDM može uključivati mjerenje koncentracije samog metabolita ili skupa sa matičnim lijekom. Npr: TDM oxcarbazepine često se fokusira na njegov aktivni metabolit , 10-hydroxycarbazepine.

Komercijalno dostupni imunotestovi za novije AEDs

Antiepileptik

Imunotest

Eslicarbazepine

nije dostupan

Felbamate

nije dostupan

Gabapentin

ARK Dijagnsotika

Lacosamide

nije dostupan

Lamotrigine

ARK Dijagnostika; Thermo Scientific

Levetiracetam

ARK Dijagnostika

Oxcarbazepine

nije dostupan

Pregabalin

nije dostupan

Rufinamide

nije dostupan

Stiripentol

nije dostupan

Tiagabine

nije dostupan

Topiramate

ARK Dijagnostika; Thermo Scientific

Vigabatrin

nije dostupan

Zonisamide

ARK Dijagnostika; Thermo Scientific

Klinička potreba za TDM

Kliničari se oslanjaju na TDM za upravljanje AED terapijom iz više razloga. Možda najčešći je da pacijenti pokazuju značajnu inter-individualnu varijabilnost u svojim farmakokinetičkim odgovorima na većinu antiepileptika (1, 2). Međutim, nekoliko AED imaju predvidljivu farmakokinetiku i općenito zahtijevaju malo ili nimalo TDM.

Glavni farmakokinetički faktor koji utječe na terapijski nivo lijeka je kako se brzo metabolizira u jetri. Poznato je da citohrom P450 (CYP) enzimski sistem igra glavnu ulogu. Neki lijekovi zapravo povećati ili induciraju jetreni metabolizam CYP enzima, što dovodi do bržeg metabolizma. Klasični induktori su karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, rifampin (antituberkulotik) i gospina trava (biljni antidepresiv). Ovi lijekovi mogu smanjiti nivo lijeka u krvi ispod onoga što je optimalno osim ako je AED doza je povećana. Ostali lijekovi inhibiraju metabolizam CYP enzima nekih antiepileptika. Ova inhibicija može dovesti do pretjerano visokih koncentracija lijeka, osim ako liječnik smanjuje pacijentovu dozu. Inter-individualne razlike također mogu biti posljedica: poremećene funkcije organa, bubrega ili jetre; intereakcije lijek – lijek ili lijek – hrana; ili genetskim ili farmakogenetskim faktorima. Kod bolesnika s zatajenjem bubrega, antiepileptici mogu biti uklonjeni tokom dijalize, osobito onih koji se slabo vežu samo za proteine plazme. Niz faktora može mijenjati koncentraciju serumskih proteina uključujući bolesti jetre, poodmakla dob, trudnoća, uremija, i drugi lijekovi (npr., valproična kiselina) koji se također vežu za serumske proteine.

Kliničari se takođe oslanjaju na TDM za procjenu komplijanse pacijenta. Tipično, oni propišu lijek za pacijenta u toku nekoliko mjeseci ili čak godina, uprkos nedostatku napada. Pacijenti mogu preskakati doze ili prestati uzimati lijekove jer nisu imali napade, ili mogu prestati uzimati zbog nuspojava ili cijene lijekova. Konačno, nivo antiepileptika može biti koristan u vođenju sumnjivoe toksičnosti zbog nenamjernog ili namjernog predoziranja.

Dileme referentnog raspona

Iako su noviji antiepileptici nude mnoge prednosti za pacijente, laboratoriji su se borili za uspostavu referentnog raspona za TDM, prije svega zato što mnogi od lijekova su učinkoviti preko širokog raspona koncentracije u serumu / plazmi (1, 2, 8). Nadalje, neke osobe pokazuju dobar klinički odgovor na nivou iznad ili ispod standardnog referentnog raspona. Referentni raspon takođe varira s različitim vrstama napada, kao i da li se AED uzima kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima.

Klinički farmakolog, Emilio Perucca, MD, PhD, je promovirao koncept “individualnih terapijskih koncentracija” za antiepileptike, pri čemu pacijent se tretira sve dobra se ne postigne dobra kontrola konvulzija (8). U ovom modelu, liječnik procjenjuje koncentraciju AED-a u serumu / plazmi sa kliničkim ishodom te ga koristi kao pacijentovu individualnu terapijsku koncentraciju.Učestalost TDM mogu se prilagoditi po potrebi kada bilo koja promjena nastane koje bi mogle izmijeniti farmakokinetiku antiepileptika.

Tabela 1 prikazuje neke od farmakokinetičkih svojstava novijih antiepileptika, a Tabela 2 daje pregled faktora koji utiču na njihovu kliničku upotrebu i interpretaciju.

 antiepileptici-1

 

 antiepileptici-2

 

antiepileptici-3

 Analitičke metode

Još jedan razlog da TDM od novijih antiepileptika je bio izazov je da homogeni imunotestovi su tek nedavno postali dostupni. U početku, neke kliničke laboratorije razvile su analitičke metode pomoću tehnike hromatografije, sa ili bez masene spektrometrije (MS) (9). Mnogi laboratoriji, međutim, šalju uzorke u referentne laboratorije.

Danas, većina referentnih laboratorija koriste high-performance liquid chromatography (HPLC) i liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) za mjerenje nivoa novije generacije antiepileptika. Imunoanalize su komercijalno dostupne za gabapentin, lamotrigin, levetiracetamom, topiramat i zonisamide, s testovima koji su u razvoju za druge antiepileptike. Tabela 3 prikazuje analitičke metode koje se koriste za mjerenje AED u serumu / plazmi (9), kao i održivost pljuvačke kao vrste uzorka (7).

 

Tabela 3. Analitičke metode za TDM novih antiepileptika

Generički naziv lijeka

Primarna analitička metoda

Održivost pljuvačke kao vrste uzorka

Eslicarbazepine

HPLC

nepoznata

Felbamate

GC, HPLC, LC-MS/MS

nepoznata

Gabapentin

HPLC, LC-MS/MS, imunotest

ograničena, mala koncentracija u pljuvačci

Lacosamide

HPLC, LC-MS/MS

da

Lamotrigine

HPLC, LC-MS/MS, imunotest

da

Levetiracetam

GC, HPLC, LC-MS/MS, imunotest

da

Oxcarbazepine

HPLC, LC-MS/MS

da

Pregabalin

HPLC, LC-MS/MS

nepoznata

Rufinamide

HPLC, LC-MS/MS

nepoznata

Stiripentol

HPLC

nepoznata

Tiagabine

LC-MS/MS

nepoznata

Topiramate

GC, HPLC, LC-MS/MS, imunotest

da

Vigabatrin

HPLC

ne

Zonisamide

HPLC, LC-MS/MS, imunotest

da

* skraćenice: GC, gasna hromatografija; HPLC, high-performance liquid chromatography; LC-MS/MS, liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

Bliži pregled

Noviji AED su dobar dodatak za terapijske mogućnosti u liječenju epilepsije, međutim, velik broj lijekova uz varijabilnost odgovora pacijenta predstavlja široku lepezu izazova za procjenu nivoa lijeka. laboranti moraju biti svjesni ključnih kliničkih i farmakokinetičkih svojstava ovih antiepileptika kako bi optimizirali TDM. U nastavku je kratak pregled svakog lijeka koji sažima ključne parametre.

Eslicarbazepine Acetate. Odobren je u Europi, ali ne iu SAD-u, eslicarbazepine acetat je pro-lijek kojeg se brzo metabolizira jetrena esteraza do oblika eslicarbazepine, aktivni metabolit koji je meta TDM. Sveukupno, lijek ima relativno predvidljiva farmakokinetiku, dakle, TDM ima minimalnu ulogu u eslicarbazepine terapiji, osim kad ga uzimaju pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom koji mogu imati smanjen klirens lijeka.

Felbamate. Food and Drug Administration (FDA) odobrila felbamat za liječenje odraslih s parcijalnim napadima i djece s Lennox-Gastaut sindrom, vrsta dječije epilepsije koji su često refraktorni na standardnu terapiju AED. Do 1994, liječnici su identificirati slučajeve aplastične anemije, od kojih su neke napredovale do teškog zatajenja jetre, koje su povezane s felbamat terapijom. Iako je lijek ostao na tržištu, FDA tražio revidiranje etikete i ograničio njegovu upotrebu.

Pacijenti koji uzimaju tipičnu dozu felbamat imaju koncentraciju u serumu / plazmi 30-60 mg/L, no kod djece klirens lijeka je 20-65% brže od odraslih. Sveukupno, felbamat TDM ima relativno skromnu upotrebu , i na žalost, toksičnost se ne može lako predvidjeti iz laboratorijskih studija. Obzirom na potencijalne neželjene efekte felbamata, laboranti trebaju savjetovati kliničare da pozorno prate krvnu sliku i jetrenu funkciju bolesnika koji primaju ovu terapiju.

Gabapentin. FDA je odobrio gabapentin za liječenje epilepsije, ali lijek je ostvario daleko veću popularnost kao dodatna terapija za hroničnu bol. Gabapentin se ne metabolizira, malo se vezuje za serumske proteine, i eliminiše se gotovo u cijelosti putem bubrega. Širok raspon koncentracije u serumu / plazmi, 2-20 mg / L, povezani su s učinkovitom kontrolom napada.

Osim optimizacije doziranja kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, TDM ima nisku ukupnu korisnost u gabapentin terapiji. Koncentracija u pljuvačci može se pratiti, ali je samo 5-10% od one u serumu / plazmi.

Lacosamide. Ovaj lijek ima predvidljivu farmakokinetiku u svim dobnim skupinama, a eliminiše se gotovo podjednako i putem jetre i bubrega. Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima su rijetke. Lacosamide TDM ima relativno nisku korisnost osim u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i / ili bubrega.

Lamotrigine. Odobren u SAD-u, lamotrigin se naširoko koristi u liječenju parcijalnih napada, kao i bipolarni poremećaj. Nekoliko antiepileptika prve generacije su povezani s teškim urođenim manama, ali lamotrigin ima solidnu sigurnost u trudnoći, što je AED izbora za liječenje trudnica koje imaju napade. Dermatološke reakcije javljaju često, pacijenti trebaju potražiti liječničku pomoć odmah ako se jave kožne rakcije.

Farmakokinetika Lamotrigina je jasna, ali prilično složena. Lijek ima povećan metabolizam (auto-indukcije); lijek-lijek interakcije s induktorima i inhibitorima CYP enzima, a smanjen klirens u zatajenju bubrega. Ali klirens lamotrigina je veći u djece i značajno viši (~ 300%) u trudnoći.

Istraživači su predložili referentni raspon 3-14 mg/L za refraktornu terapiju epilepsije, međutim, incidenca toksičnog efekta značajno se povećava kada je koncentracija u serumu / plazmi iznad 15 mg/L. S obzirom na kompliciranu farmakokinetiku i dobro definisani nivo toksičnosti, TDM igra važnu ulogu u lamotrigin terapiji. Osim seruma / plazme, pljuvačka je održiva vrsta uzorka za lamotrigin TDM.

Levetiracetam. U širokoj upotrebi, levetiracetamom je dostupan u oralnom i intravenoznom obliku, uz intravenski oblik koji se koristi za akutnu terapiju u bolničkim uvjetima. Lijek ne vežu serumski proteini, ima predvidljivu farmakokinetiku i ograničene interakcije s drugim lijekovima jer se ne metabolizira u jetri.

Laboratoriji koji određuju TDM za levetiracetam trebaju odvojiti serum ili plazmu od pune krvi brzo, jer se hidroliza levetiracetama može dogoditi u epruveti. Pljuvačka je također održiv tip uzorka za levetiracetam. Istraživači su predložili terapeutski referentni raspon 12-46 mg / L, ali laboranti bi trebali biti svjesni da se uzorci krvi nedugo nakon intravenozne doze levetiracetamom može izgledati kao da imaju vrlo visok nivo lijeka.

Oxcarbazepine. Strukturno se odnosi na karbamazepin, ali ima manju incidencu neželjenih učinaka, kao što su agranulocitoza i interakcije lijek-lijek. Metabolizira se u prvom redu do 10-hydroxycarbazepine, što čini velik dio antiepileptičke aktivnosti. Za TDM, oxcarbazepin tretira kao pro-lijek, uz monitoring 10-hydroxycarbazepine. Klirens je smanjen u starijih osoba i kod osoba s bubrežnim zatajenjem, ali je povećan u trudnica i bolesnika koji uzimaju lijekove za lučenje jetrenih enzima.

Laboratoriji su primijetili da je širok raspon koncentracije lijeka u serumu, 3-35 mg/L, klinički učinkovit u liječenju napada, s toksičnim neželjenim efektima češće > 35 mg / L. TDM je koristan, naročito kod bubrežne insuficijencije, trudnoće, i slučajeva sa sumnjom na interakcije lijekova. Pljuvačka je također moguć uzorak, iako 10-hydroxycarbazepine ima kraći poluživot u pljuvačci u odnosu na serum.

Pregabalin. Farmaceutski istraživači dizajnirali su pregabalin da bude jači analog gabapentina. Slično kao i njegov prethodnik, pregabalin je učinkovit u liječenju hronične boli, a od njegova uvođenja, FDA je odobrio zasebnu indikaciju za liječenje fibromialgia. Pregabalin predvidljivu farmakokinetiku bez prijavljenih interakcije lijek-lijek i minimalnim vezanjem na serumske proteine, međutim, pacijenti sa zatajenjem bubrega uzimaju niže doze.

U referentnom rasponu od 2,8 do 8,3 mg / L, pacijenti imaju blagotvorne antiepileptične učinke. Međutim, osim podešavanja doza za bubrežne bolesnike ili procjene pridržavanja terapije, TDM ima minimalni benefit u pregabalin terapiji.

Rufinamide. Odobren u SAD-u za Lennox-Gastaut sindrom, rufinamide ima vrlo kompliciran metabolizam i visoki potencijal za interakcije sa lijekovima.

Nivo u serumu / plazmi unutar širokog referentnog raspona 3-30 mg /L dobro korelira s kontrolom napada. Praćenje nivoa lijeka u serumu može biti posebno korisno u pacijenata koji uzimaju lijekove oji induciraju jetrene enzime ili koji su na hemodijalizi. TDM je vrlo koristan za ovaj lijek.

Stiripentol. Odobren je u Europi 2001, stiripentol tek treba biti odobren u SAD-u. Ima veoma složenu farmakokinetiku, uključujući i nelinearnu eliminacijsku kinetiku, visoke koncentracije vezanja za seumske proteine, opsežan metabolizam u jetri, što podsjeća na klasičan AED fenitoin. Stiripentol referentni raspon nije dobro definiran, ali serumske koncentracije 4-22 mg/L koreliraju s dobrim upravljanjem napada kod djece. Klinička upotreba lijeka je ograničena, a takvo je iskustvo i sa TDM.

Tiagabine. Ne propisuje se široko u SAD-u ili Europi. Njegova ograničena upotreba se pripisuje sklonosti da uzrokuje nekonvulzivni status epilepticus, ozbiljni neželjeni efekat (10). Pokazuje značajno vezanje na proteine (> 96%), kao i inter-individualnu varijabilnost u metabolizmu u jetri. Iako je terapijski nivo lijeka znatno niži od onih za druge novije generacije antiepileptika, tiagabine ima širok referentni raspon 0,02-0,2 mg /L. TDM je vrlo koristan za tiagabine zbog složene i varijabilne farmakokinetike.

Topiramate. Odobren za liječenje epilepsije kod djece i u migrenozne glavobolje odraslih, topiramat se metabolizira u jetri, a ima potencijal za interakcije sa lijekovima. Istraživači su predložili referentni raspon 5-20 mg / L za terapiju epilepsije. TDM za topiramat je važan jer je kod pojedinaca ‘metabolizam vrlo promjenjiv. Pljuvačka je također moguć tip uzorka.

Vigabatrin. Ireverzibilni inhibitor GABA transaminaza, vigabatrin krši jednu od glavnih pretpostavki za TDM, a to je da u serumu / plazmi korelira s koncentracijom na ciljnom mjestu. To može biti jedan od razloga zašto se laboratoriji su odredili širok raspon, 0,8 do 36 mg/L, kroz koncentrraciju nađenu u serumu / plazmi bolesnika uspješno liječenih lijekom. Prema tome, osim procijene pacijentove suradnje ili evaluacije mogućeg predoziranja lijekom, malo je koristi u praćenju vigabatrina.

Zonisamide. Metabolizam zonisamide je pod utjecajem lijekova koji potiču ili inhibiraju aktivnost CYP enzima. Postoje značajne inter-individualne razlike u metabolizmu lijeka, osobito u bolesnika koji su na istodobnoj terapiji s drugim lijekovima koji također utječu na ekspresiju jetrenih enzima. Toksične nuspojave su rijetkost na serumske koncentracije <30 mg / L, a naučnici su predložili referentni raspon 10-40 mg / L u serumu / plazmi za terapiju napada. Pljuvačka je također moguć uzorak za TDM. TDM je koristan za zonisamide.

Zaključak

U posljednjih 20 godina došlo je do uvođenja 14 novijih antiepileptika za liječenje napada. Kliničari propisuju i novije lijekove za “off-label” stanja, uključujući i bipolarni poremećaj, hronične bolnie sindrome kao što fibromijalgije i neuralgije trigeminusa ili migrenozne glavobolje.

Kako se korištenje ovih lijekova povećava, kliničke laboratorije vjerojatno će dobijati više zahtjeva od kliničara za praćenje nivoa lijeka kod pacijenata.

Dostupnost više automatiziranih imunotestova za mjerenje ovih lijekova, kao i očekivani razvoj i uvođenje više testova od strane proizvođača, omogućit će da veći broj laboratorija obavlja TDM od novijih antiepileptika. Laboratorije bi trebale dobro da prepoznaju ovaj trend i evaluiraju nove testove pažljivo tako da oni najbolje mogu pomoći kliničarima da shvate kliničku korisnost rezultata.

REFERENCE

1. Neels HM, Sierens AC, Naelerts K, et al. Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin Chem Lab Med 2004;42:1228–55.

2. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD, et al. Antiepileptic drugs—best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008;49:1239–76.

3. LaRoche SM and Helmers SL. The new antiepileptic drugs: Clinical applications. JAMA 2004;291:615–20.

4. Fröscher W, Eichelbaum M, Gugler R, et al. A prospective randomized trial on the effect of monitoring plasma anticonvulsant levels in epilepsy. J Neurol 1981;224:193–201.

5. Januzzi G, Cian P, Fattore C, et al. A multicenter randomized controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2000;41:222–30.

6. Jones MD, Ryan M, Miles MV, et al. Stability of salivary concentrations of the newer antiepileptic drugs in the postal system. Ther Drug Monit 2005;27:576–9.

7. Patsalos PN and Berry DJ. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs by use of saliva. Ther Drug Monit 2013;35:4–29.

8. Perucca E. Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. Fundam Clin Pharmacol 2001;15:405–17.

9. Krasowski MD. Therapeutic drug monitoring of the newer anti-epilepsy medications. Pharmaceuticals (Basel) 2010;3:1909–35.

10. Schapel G and Chadwick D. Tiagabine and non-convulsive status epilepticus. Seizure 1996; 5:153–6.

 

 

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*