Procjena rizika kod genetskih oboljenja

Ljubaznošću Prof. György Kosztolányi-a donosimo vam prijevod njegovog predavanja “Procjena rizika” održanog na 7th EFCC Continuous Postgraduate Course in Clinical Chemistry

With courtesy of Prof. György Kosztolányi we bring you the translation of his lecture ‘Risk assessment’ given at 7th EFCC Continuous Postgraduate Course in Clinical Chemistry

PROCJENA RIZIKA

György Kosztolányi

Research Group of Clinical Genetics of the Hungarian Academy of Sciences, Department of Medical Genetics and Child Development, University of Pécs, Pécs, Hungary

Kroz istoriju medicine pacijenti i članovi njihovih prodica koji su pod rizikom obolijevanja, tražili su savjete o posljedicama njihove bolesti, mogućnosti obolijevanja ili prenošenja bolesti i načine na koje se bolest može prevenirati ili izbjeći. Genetička procjena rizika je osnova kliničke genetike. Klinički genetičari se fokusiraju na vjerovatnoću i procjenu rizika, te na saopštavanju i jednog i drugog pacijentima kroz genetsko savjetovanje, na način da se optimizira donošenje odluka o njihovim reproduktivnim mogućnostima ili profilaktičkim mjerama, u cilju smanjenja rizika od bolesti. U eri molekularne genetike sve su veća očekivanja od kliničke genetike, a dodatno polje interesovanja su zdrave osobe, odnosno osobe nosioci genetskih poremećaja bez simptoma bolesti.

OPŠTE PREPORUKE ZA GENETSKU PROCJENU RIZIKA

Procjena rizika i genetsko savjetovanje

Procjena rizika je neodvojivo vezana za genetsko savjetovanje. Kada osobe traže savjetovanje one žele da znaju individualni rizik kao i procjenu rizika za njihovo potomstvo. Procjena rizika mora biti izvršena ili nadgledana od strane liječnika koji je educiran za genetsko savjetovanje.

Tri su glavna elementa genetskog savejtovanja:

•    Pronalaženje dijagnoze – Bez dijagnoze svi savjeti imaju nesigurne osnove. Jasna, ili što je moguće sigurnija dijagnoza, mora biti uspostavljena prije procjene rizika za one koji traže savjet. Sakupljanje genetskih informacija je prvi i najvažniji korak i najbolje se postiže crtanjem rodoslova. Skorašnji napreci u molekularnoj genetici su omogućili razjašnjavanje mnogih bolesti za koje su zaslužne tačkaste genske mutacije. Međutim, važno je napomenuti da patološki rezultat testa nije isto što i klinička dijagnoza. Rezultati genetskog testiranja bi uvijek trebali biti poređeni sa odgovarajućom kliničkom dijagnozom. Neispravno je vezivati rezultate genetskog testiranja sa individuom, tako što se jednostavno kaže da osoba ima manje/više varijabilnu DNK, bez povezivanja njene aberacije sa definitivnim kliničkim stanjem.

•    Procjena rizika – Informacije o genetskim rizicima su rijetko isključive, tipa „da” ili „ne”. Rizik u genetskom savjetovanju se može izraziti kao šansa ili procenat. Neko više voli da koristi šanse i da rizik izražava kao 1 u 10 ili 1 u 100. itd. Drugi više vole da koriste 10%, 1%, itd. Danas, u eri genomike, postoje kompleksni matematički modeli, algoritmi i software za analizu nađenih podataka. Koji god metod da se koristi postoje moguće greške u interpretaciji koje se moraju izbjeći, a to traži iskustvo i puno rada.

Procjena rizika može biti zasnovana na različitim izvorima informacija i može biti manje ili više pouzdana. Glavne kategorije (prema P.S. Harperu) su:

Empirijska procjena rizika. Ovdje se procjena bazira na uočenom stanju, više nego na teoretskim predviđanjima. Ovaj način procjene je zastupljen za većinu uobičajenih ne-mendelijanskih hromosomskih oboljenja.

Mendelijanska procjena rizika. Ovaj način procjene se daje kada postoji jasna osnova da je oboljenje uzrokovano jednim genom. Ovo je možda najzahvalniji tip procjene rizika zato što dopušta jasnu diferencijaciju u kategorije beznačajnog ili visokog rizika.
Modificirana genetička procjena rizika
. Glavna karakteristika je da se urađeno genetičko testiranje pri tumačenju može modificirati „uslovnim” informacijama, obično genetskim, ali nekad i iz drugih izvora. Takve modificirajuće informacije nekad mogu dati drastičnu promjenu rizika, i trebale bi se uvijek koristiti kada ih je moguće dobiti.

Kompozitna procjena rizika. Najveći broj empirijskih procjena u stvari završi u ovoj mještovitoj kategoriji. Klinička slika može imati različitu genetičku osnovu sa različitim načinom nasljeđivanja, rezultirajući nekom srednjom visinom rizika koja zavisi od frekvencije različitih formi. Sa povećanjem razumijevanja genetske heterogenosti biće moguće razlikovati individualne komponente, a čak u istoj porodici samo jedan dodatni podatak može razriješiti situaciju.

•    Saopštavanje genetske informacije – Mora biti provedeno na taj način da oni koji traže informaciju stvarno imaju i koristi od nje. Klinički genetičari i genetski savjetnici bi trebali dostaviti genetske informacije prema univerzalnim etičkim principima koji poštuju dignitet, autonomiju, religijske i kulturalne osobitosti individue. Informisani pristanak, privatnost i povjerljivost bi striktno trebali biti poštovani kada se osobama pomaže u njihovoj odluci.

Genetsko savjetovanje ne bi trebalo biti obavezno, kao i svaka druga medicinska intervencija, međutim, trebalo bi biti ponuđeno i preporučeno prije i nakon genetskog testiranja.
Pre-testno genetsko savjetovanje bi trebalo informisati osobe o svrsi testa, dati najnovije informacije o simptomima, prirodnom toku bolesti, mogućnosti tretmana, obliku nasljeđivanja, riziku obolijevanja u konkretnom slučaju, mogućim reproduktivnim opcijama, pouzdanosti i ograničenjima testiranja, mogućim psihološkim uticajima i drugim posljedicama rezultata testiranja na pacijenta ili njegovu porodicu.

Post-testno genetsko savjetovanje kao dodatak glavnim stavkama pre-testnog genetskog savjetovanja, plan informisanja rođaka o mogućim rizicima treba se uraditi u dogovoru sa savjetovanim pacijentom (ili ako je potrebno više diskutovati o tome, nakon datog vremena za razmišljanje). Potrebno je razmotriti implikacije na osobu (uključujući i plan praćenja, gdje je potrebno) i njene rođake treabaju.

Neke kompleksnosti u procjeni rizika

Penetrantnost

U mnogim (ali ne svim) monogenskim, uglavnom autosomno dominantnim bolestima, osoba sa specifičnim genotipom će skoro sigurno razviti bolest. Mogućnost da osoba koja nosi genotip povezan sa bolešću razvije tu bolest naziva se penetrantnost. Na primjer, Huntingtonova bolest i cistična fibroza su bukvalno 100% penetrantni. Mutacije u BRCA1 genu su visoko penetrantne, ali ne kompletno; procjenjuje se da je penetrantnost ovih mutacija od 60-85%. Varijacije u penetrantnosti su uzrokovane modificirajućim efektima na gene ili drugim okolinskim faktorima.

Naslijeđene ili nove mutacije

Mutacije koje su u podlozi nekih, uglavnom autosomno recesivnih bolesti, su se pojavile mnogo generacija prije, sa malim brojem novih mutacija. Postoje, međutim, i druge bolesti kod kojih su nove mutacije puno frekventnije, tako da pogođena osoba može nositi mutaciju koja nije prisutna kod njenih roditelja. U zadnjem slučaju, rizik za rođenje djeteta sa istom bolešću je mali.

Genska heterogenost

Neke monogenske bolesti, klinički veoma jasno definisani entiteti, mogu biti uzrokovane različitim mutacijama. Genska heterogenost nastala mutacijom na različitim genskim lokusima, zbog kojih nastaje bolest, se naziva ne-alelna ili lokusna heterogenost. Kada različite mutacije na istom lokusu uzrokuju istu bolest, ovo je poznato kao alelna heterogenost. Alelna heterogenost je veoma česta.

Varijabilna ekspresivnost

Iako genotip može biti stopostotno penetrantan, jačina simptoma bolesti može se razlikovati kod različitih individua, vjerovatno zato što su pod uticajem drugih genetskih i okolinskih faktora. Varijabilna ekspresivnost je više pravilo nego slučaj, za sve genetske bolesti.

PROCJENA RIZIKA BAZIRANA NA KLINIČKIM PODACIMA

Hromosomske abnormalnosti

Velika većina hromosomskih bolesti imaju jako mali rizik ponovne pojave u porodici, osim onih tipa translokacija.Dobro je poznata veza između incidence trisomije 21, najbitnije hromosomske bolelesti, i starosti majke. Incidenca u populaciji je oko 1 u 650 živorođenih, dok rizik od Down-ovog sindroma dostiže do 1% u dobi od 40 godina. Starost oca je od malog značaja. Druge trisomije su rijetke kod živorođenih, a vrlo su česte kod spontanih pobačaja.

Familijarna akumulacija hromosomskih reanranžmana je moguća kada je abnormalnost translokacionog tipa. Mogućnost ponovne pojave bolesti u ovakvim situacijama zavisi od toga da li je bilo abnormalnosti u roditeljskim hromosomima. Ako su hromosomi normalni, kao u većini slučajeva, rizik za buduću djecu je minimalan. Ako jedan roditelj ima abnormalni kariotip (balansiranu translokaciju), rizik je 1-100% u zavisnosti od toga koji su hromosomi uključeni i porijekla roditelja. U toku zadnjih nekoliko godina je određen novi tip hromosomske anomalije u većem broju različitih malformacionih sindroma, uz pomoć molekularno-citogenetičkih tehnika koje prepoznaju male (submikroskopske) delecije. Rizik ponovne pojave bolesti kod mikrodelecijskih sindroma je mali, pošto velika većina ovih bolesti su de novo reanranžmani.

Monogenske (ili mendelijanske) bolesti

Ako kliničke i genetičke informacije o porodici sa određenom bolešću ukazuju na monogensku bolest, onda je vjerovatno da se rizik pojave bolesti kod drugih članova porodice može precizno odrediti. Mendelijanski tip nasljeđivanja može biti uspostavljen na osnovu njihovog rodoslova/porodičnog stabla, kombinacijom kliničke dijagnoze i rodoslova, ili cjelokupno na osnovu kliničke dijagnoze (rijedak slučaj).

Važan dio prevencije genetskih bolesti je identificikacija nosioca genetske anomalije u porodicama ili rizičnoj populaciji. U porodicama u kojima ima genetskih bolesti neki članovi su sigurno nosioci, zbog načina na koji se bolest prenosi. Ovi obavezni nosioci se mogu identificirati crtanjem rodoslova i ne zahtjevaju testiranje jer njihov genetski status nije upitan.

Treba naglasiti da mendelijanski tip nasljeđivanja ne smije biti smatran kao rigidan i nevarijabilan mehanizam koji prati fiksnu grupu pravila. Jedan od fascinantnih razvoja zadnjih godina je otkriće fundamentalnih bioloških mehanizama koji su u podlozi nemendelijanskog monogenskog tipa nasljeđivanja (vidi dole).

•    Autosomno dominantno (AD) nasljeđivanje. Iako je u teoriji AD nasljeđivanje najjednostavniji način za procjenu rizika, u praksi ono nosi neke od najtežih nedoumica sa specijalnim zamkama. 50% rizik razvoja bolesti kod potomaka oboljele osobe može biti modificiran faktorom dobi obolijevanja (age-of-onset), homo- ili heterozigotnim stanjem aficirane osobe (koje je obično nepoznato), nedostatkom penetrantnosti, varijacijom ekpresibilnosti, i drugim faktorima koji su u podlozi varijabilnosti kod mendelijanskih bolesti kao što su genomski imprinting, anticipacija zbog nestabilne DNK, gametskog mozaicizma, modificirajućih alela, somtskih mutacija (vidi: ne-mendelijanski monogenski tip nasljeđivanja).

Kod AD bolesti, obavezni nosioc je osoba sa oboljelim roditeljem i dijete. Testiranje na prisustvo mutacije je potrebno samo kod bolesti koje su ili varijabilne u svojoj manifestaciji, ili se javljaju kasnije u životu. Zbog mogućnosti mozaicizma spolnih (germline) ćelija (stvarna učestalost nije poznata), prisustvo mutacije kod roditelja se ne može isključiti sa sigurnošću, kod porodica sa jednim oboljelim djetetom, što ukazuje na novu mutaciju.

•     Autosomno recesivne (AR) bolesti. Glavna poteškoća kod AR nasljeđivanja je sigurnost da li je upravo taj tip zastupljen u određenoj porodici, jer velika većina pacijenata sa AR bolešću je rođena od strane zdravih heterozigotnih roditelja, čiji pojedinačni rizik ne može biti detektovan iz izolovanog slučaja. Kada dijagnoza ukazuje na ovaj tip nasljeđivanja sa sigurniošću, ili u manjem broju porodica gdje je jasan genetički obrazac, procjena rizika je relativno jednostavna (vidi mendelijanska pravila).

Važno je znati kako procijeniti šanse da je osoba nosilac AR bolesti, kako za članove porodice, tako i za opću populaciju. Roditelji i djeca oboljelih su obavezni nosioci, dok drugostepeni rođaci imaju šanse 50% da budu nosioci. Testiranje je potrebno za zdravu braću i sestre oboljele osobe (i njihove partnere), i za parove u krvnom srodstvu sa pozitivnom porodičnom historijom u obje porodične linije (a ne samo u jednoj!). Mogućnost nove mutacije može biti ignosrisana, nedostatak penetrantnosti se rijetko sreće, a varijacija u ekpresibilnosti je puno manje nego u AD bolestima.

Stvarni rizik zavisi od učestalosti heterozigota u populaciji, što indirektno može biti procjenjeno iz učestalosti bolesti po Hardy-Weinberg ekvilibrijumu (direktna observacija je samo iznimno dostupna). Najbitnija mogućnost za prevenciju AR bolesti je u programima skrininga populacije da bi se identifikovale osobe pod rizikom.

Jedan od problema kod AR bolesti je i procjena rizika kada su oba roditelja aficirana AR bolešću (gluhoća, albinizam). Rizik za potomke u ovakvoj situaciji zavisi od toga da li roditelji imaju iste gene koji uzrokuju bolest (visoki rizik), ili nose različite alele (rizik nije povećan).

•     X-vezane bolesti. Termini „dominantno” i „recesivno” se moraju koristiti sa oprezom, zato što se viđa mnogo veći stepen varijabilnosti kod ženskih heterozigota, nego kod autosomalnih bolesti. Ovo je uglavnom rezlutat inaktivacije X-hromosoma (Lyon-ova hipoteza).Prepoznavanje X vezanog tipa nasljeđivanja se često previđa, te se zato daju pogrešne procjene koje su često zamijenjene sa AD tipom nasljeđivanja. Pored novih mutacija (majka oboljelog dječaka nije uvijek nosilac!), problemi mogu biti rezultat nekog određenog stanja, npr. X-vezano dominantno, oboljeli muškarci nemaju potomstva, ili X-vezana dominantna bolest je letalna kod muškaraca, itd.Mogućnost da je majka oboljelog sina nosilac mutacije može biti osobito teška za procjenu, zbog mogućnosti nove mutacije kod djeteta. Obavezni nosilac je žena sa dva oboljela sina, ili jednim oboljelim sinom i jednim oboljelim muškim rođakom; kćerke oboljelog muškarca su, također, obavezni nosioci. U svakom slučaju, obavezni nosioci se moraju identificirati, čak i u molekularnoj eri, pošto je dobijanje informacije iz testova nosioca otežano zbog varijabilnosti X-inaktivacije i genske ekspresije hod heterozigotnih ženskih osoba.

•     Pojedinačni slučajevi. Najčešće se u kliničkoj praksi sreću rodoslovi koji pokazuju samo jednu bolesnu osobu. Različiti uzroci se moraju uzeti u obzir i procjena rizika zavisi u cijelosti od postavljanja ispravne dijagnoze kod bolesne osobe. Prvo se sumnja na AR i X-vezane recesivne bolesti pošto se, u pravilu, takav tip nasljeđivanja manifestuje pojedinačnim slučajem bolesti u porodici. Izolirani slučajevi sa AD bolestima u porodici mogu biti rezultat novih mutacija, ne-očinstva ili mozaicizma spolnih ćelija. Kod AD bolesti, nove mutacije se obično mogu razlikovati od prenesene bolesti. U X-vezanim recesivnim bolestima, međutim, može biti veoma teško reći da li izolovani slučaj predstavlja novu mutaciju ili je majka nosilac.

•     Mitohondrijalno nasljeđivanje. Dobro je poznato da bi se svaka bolest koja prati mitohondrijalni tip nasljeđivanja trebala prenositi isključivo putem majke. Sve kćeri bolesne ili majke nosioca su pod rizikom da prenesu bolest ili postanu bolesne, dok su svi sinovi pod rizikom da budu bolesni (ali ne i da prenesu bolest).

Česte kompleksne bolesti

Najčešće bolesti (defekti koji se vide na porođaju, bolesti koje nastupaju kasnije) ne prate jasno ni jedan od oblika mendelijanskog nasljeđivanja. Doduše, do neke mjere, ove bolesti pokazuju familijarnu tendenciju, te porodice kod kojih se ove bolesti pojavljuju učestalo, traže genetsko savjetovanje radi procjene rizika.Činjenica da mnoge od ovih bolesti (drugačije nazvane „multifaktorijalne” ili „poligenske”) čine osnovu aktivnosti većine medicinskih specijalista i doktora u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, predstavlja specijalni izazov. Dostupne informacije o riziku za ne-genetičara su obično neadekvatne i brzo se mijenjaju kako se ostvaruje napredak u istraživanjima specifičnih genetskih faktora. Ovo je glavni razlog zašto je edukacija u genetici medicinskih profesionalaca ne-genetičara evropski prioritet.

Dobro poznata opća pravila procjene rizika u čestim kompleksnim bolestima su bazirana na epidemiološkim podacima dostupnim u knjigama i na web sajtovima, i te informacije daju zadovoljavajuću bazu za procjenu rizika dok se genetička baza dublje ne razjasni. Međutim, ove empirijske činjenice rizika nisu univerzalne u svojoj upotrebi. Npr. podaci za jednu populaciju se ne mogu primjeniti na drugu. Poboljšana identifikacija specifičnih uzročnih faktora može radikalno izmjeniti procjenu rizika. Rizik, također, može zavisiti od individualnih faktora, ne samo od dijagnoze.

Problemi se sreću i pri: umiješanosti više od jednog gena (gen-gen interakcija), od kojih svaki može imati mali uticaj na prijemčivost za bolest; nesigurnosti u dijagnozi bolesti; različitih genetskih polimorfizama u osnovi bolesti kod različitih populacija; i velikom uticaju okoliša i životnog stila na razvoj bolesti (gen-okoliš interakcije). Iako se svaki od gena u podlozi bolesti nasljeđuje prema Mendelovim pravilima, sama bolest se ne nasljeđuje prema nijednom jednostavnom mendelijanskom načinu.

Kancer se često opisuje kao „genetska bolest” koja prati pravila multifaktorijalnog nasljeđivanja, u smislu da je uzrokovan genetskim alteracijama i pod uticajem okolišnih faktora. Međutim, genetske alteracije koje vode do kanceroznog ponašanja pojavljuju se u somatskim ćelijama tijela i ne prenose se na sljedeću generaciju. Zbog toga je, procjena rizika, umjesto procjene rizika prenosa bolesti na potomke, fokusirana na ishod kancera i na načine na koje se kancer može prevenirati ili izbjeći profilaktičkim mjerama (odlučivanje prije npr. mastektomije kod kancera dojke). Postoje samo neke mutacije spolnih ćelija (odnosno, mutacije koje se nalaze u svim ćelijama tijela uključujući i spolne ćelije) koje osobe koje ih nose predisponiraju na razvoj kancera, i one su nasljedne.

PROCJENA RIZIKA BAZIRANA NA MOLEKULARNO GENETIČKOM TESTIRANJU

U velikom broju bolesti, genetička procjena rizika je moguća na bazi rezultata genetskog testiranja koje pokazuje da li je osoba nosilac mutacije koja izaziva bolest, ili rezultata koji određuju da li osoba ima specifičnu genetsku osjetljivost na bolest. Klinička validnost i klinička korisnost će biti sve važni kriteriji u određivanju da li prijeniti ili ne primjeniti genetski test.

Potreba za genetskim savjetovanjem kod različitih oblika testiranja

Ponuda i upotreba molekularnog genetskog testiranja bi trebala biti dio sveobuhvatnog kliničko-genetičkog servisa, i povezana sa genetskim savjetovanjem koje može varirati prema različitim oblicima testiranja.

Dijagnostičko testiranje (genetsko testiranje se provodi kod osobe sa simptomima da bi se dijagnosticiralo ili odbacilo genetsko stanje): ovakvi testovi mogu imati status sličan drugim dijagnostičkim testovima i pre-testno savjetovanje može biti nepotrebno. Međutim, ako je rezultat testa pozitivan, pacijentu će trebati pre-testno savjetovanje, a i rođacima će biti potrebna procjena rizika u okviru genetskog savjetovanja.

Presimptomatsko testiranje (genetsko testiranje kod zdravih članova porodice pod visokim rizikom za kasniji nastup monogenske bolesti): iako je porodica već dobila savjetovanje, daljnje pre- i post-testno savjetovanje se treba ponuditi.

Testiranje prijemčivosti (istovremeno testiranje nekoliko genetskih markera): takođe nazvano i profiliranje rizika (engl. risk profiling), za česte kompleksne bolesti, je tek u povoju. Klinička validnost i korisnost ovih testova tek treba da se dokaže. Za sada, izvjesno je da će oni biti propisivani uglavnom od strane specijalista drugih grana, pored kliničkih genetičara; i potreba za odgovarajućom procjenom rizika i genetskim savjetovanjem od strane specijaliste genetičara će zavisiti od mogućih implikacija rezultata testova na osobu ili njene bliže rođake. Isto vrijedi i za farmakogenetičko testiranje, kojim se testira genetska prijemčivost na neželjene efekte lijekova ili efikasnost terapije kod datog genotipa.

Testiranje nosilaca: genetsko testiranje koje detektuje gensku mutaciju koja neće imati nikakve posljedice po zdravlje individue; međutim, ako je nasljeđena, sama (u slučaju X-vezanog nasljeđa, AD premutacije ili hromosomske translokacije) ili u kombinaciji sa drugom mutacijom na istom genu od drugog roditelja (u slučaju AR nasljeđivanja), može nositi visoki rizik bolesti za potomstvo. Pre- i post-genetsko savjetovanje se treba ponuditi.

Prenatalno testiranje (genetsko testiranje se obavlja u toku trudnoće): rizik od određene bolesti kod fetusa se treba procijeniti i pre- i post-testno genetsko savjetovanje za buduće roditelje se treba ponuditi.

Preimplantaciona genetska dijagnoza znači testiranje na prisustvo mutacije ili hromosomskih promjena u jednoj ili dvije ćelije embriona u porodici sa prethodno poznatim rizikom za mendelijansku ili hromosomsku bolest u cilju odabiranja zdravog embriona koji će biti implantirani. Procjena rizika, pre- i post-testno genetsko savjetovanje za buduće reditelje se treba ponuditi.

KLINIČKA PRIMIJENA MOLEKULARNOG TESTIRANJA ZA PROCJENU RIZIKA

Monogenske (mendelijanske) bolesti

Molekularna analiza je potencijalno moguća za bilo koju monogensku bolest, naročito one za koje je gen već izoliran ili mapiran. Međutim, potrebno je ukazati na rastuću razliku u tome šta je otkriveno i šta je dostupno u praksi.Kada se interpretira nalaz očito specifične mutacije, potreban je čvrst dokaz o povezanosti između uzroka i posljedice. U ranim fazama istraživanja, nakon što je gen izoliran, može biti vrlo nejasno da li je određena promjena mutacija koja uzrokuje bolest ili je bezopasna normalna varijacija (polimorfizam) ne povezan sa stanjem bolesti (podaci o populaciji, testiranje zdravih roditelja, ili protein truncation test se moraju uraditi da se razrješi ovo pitanje).

Druga važna stvar u vezi procjene rizika je da genetsko testiranje otkriva samo prisustvo ili nedostatak faktora na koje se testira. Zbog genetske heterogenosti važno je, kada je god moguće, da se identificira specifična mutacija povezana sa bolešću kod pogođenog člana porodice. Ako se mutacija nađe, moguće je sa velikom tačnošću odrediti da li drugi članovi nose istu mutaciju.

Iako negativni rezultat genetskog testiranja smanjuje mogućnost da individua nosi mutaciju koja izaziva bolest, ne može je u potpunosti eliminisati. Preostali rizik ima nekoliko komponenti: mogućnost greške u samom testiranju (nijedan test nije 100% tačan!), alelnu heterogenost, i nove mutacije.

Kod mitohondrijalnih bolesti, nije poznato da li postoji korelacija između proporcije abnormalnih mitohondrija nađenih u krvi i rizika razvoja ili prenošenja bolesti. Genetski testovi su jednako bez koristi i pri prenatalnoj dijagnostici ovih bolesti. Zbog toga, u zaključku, danas je prepoznavanje mitohondrijalnog tipa nasljeđivanja putem rodoslova ili putem molekularnih analiza važno u identifikaciji genetskog rizika i uklanjanju rizika kod potomaka u muškoj liniji, ali genetički testovi su ograničene upotrebljivosti u razjašnjavanju situacije za osobe za koje je poznato da su pod rizikom.

Presimptomatsko genetsko testiranje u cilju procjene rizika

Presimptomatsko genetsko testiranje služi da bi se saznao da li će osoba bez simptoma razviti genetsku bolest kasnije u životu. Može se koristiti samo u slučajevima kada je mutacija koja izaziva bolest poznata i visoko penetrantna. Npr. kod Huntingtonove bolesti DNA testiranje u bilo kojem dobu, čak i prenatalno, će otkriti da je mutacija prisutna, mijenjajući rizik te osobe sa 50% na 100% ili nulu. Prema pravilima dobre kliničke prakse, presimptomatski testovi za teške bolesti koje će u budućnosti nastati, bez mogućnosti za terapiju ili prevenciju, se nikad ne bi trebali provoditi bez pre- i post-testnog genetskog savjetovanja, kao i psihosocijalne evaluacije i praćenja.

Testiranje nosioca

Testiranje nosioca na autosomno-recesivne bolesti je u širokoj upotrebi u razvijenim zemljama sa etničkim skupinama koje karakteriše posebno visoka učestalost alela koji uzrokuju bolest, kao što je beta-thalassaemia u Mediteranskim zemljama, ili Tay-Sachs-ova bolest kod Ashkenazi Jevreja. Ovakvo testiranje se obično provodi u obliku formalnih programa u zajednicama, sa dobro utemeljenom kliničkom validnošću i korisnosti.

Prediktivni testovi genetičke prijemčivosti za česte kompleksne bolesti

Sve veće mogućnosti mapiranja i izoliranja specifičnih gena kod čestih bolesti omogućilo je definisanje dvaju glavnih kategorija:

•     bolesti koje značajno sadrže mendelijanski (genski op.prev.) podskup, koje su rezultat djelovanja jednog glavnog gena sa relativno velikom penetrantnošću u porodici. – Prepoznavanje takvog podskupa daje izuzetno veliki rizik za članove porodice, ili veoma mali rizik ako se mutacija određenog gena isključi. Nije više smisleno izvlačiti ukupni teoretski rizik npr. od raka dojke ili raka debelog crijeva, pošto odvajanje mendelijanskog rizika utiče na rizik ponovne pojave (recurrence risk, op. prev.) kod ostalih formi.

•     bolesti gdje geni/varijante imaju malu penetrantnost, i gdje svaki (obično zajedno sa okolišnim faktorima) ima umjereni ili mali uticaj. – Sposobnost detektovanja različitih gena za prijemčivost ili alelnih varijanti povezanih sa povećanim rizikom obolijevanja od astme, dijabetesa, psihoza, itd. će imati uticaja na procjenu rizika i genetsko savjetovanje. Međutim, zbog nekompletne penetrantnosti ovih gena ili varijanti oni ne mogu biti korišteni sa sigurnošću za predviđanje razvoja bolesti. Dalje, geni (obično više njih) reaguju međusobno i sa okolišnim faktorima i sa faktorima životnog stila na kompleksan način, da bi odredili da li će se bolest razviti.

Istraživanja čestih bolesti su još uvijek u ranoj fazi u rješavanju broja i prirode gena koji su umiješani, a procjena rizika je neadekvatna. Korištenje genetskih testova prijemčivosti u predviđanju rizika je za sada od minimalne pomoći i potecijalno značajne štete. Međutim, ova situacija se može promijeniti u budućnosti i genetsko testiranje prijemčivosti može naći svoje mjesto u tokovima kliničke medicine.

Genestko testiranje/skrining za predviđanje budućeg zdravstvenog stanja zdrave osobe

Prediktivno genetsko testiranje prividno zdravih ljudi može biti primjenjeno individualno ili kolektivno. Cilj je da se pronađu osobe koje su pod rizikom obolijevanja od određene bolesti ili lošeg odgovora na određenu terapiju.

Individualni pristup se odabire kada je osoba pod prepoznatljivo povećanim prethodnim rizikom da razvije specifičnu bolest, zbog relevantne porodične historije, kao što su bolesti koje nastaju u kasnijem životnom dobu, naročito kancer u porodici (dojka, mjehur, tiroidea, i drugi) i neurodegenerativne bolesti, čak i kod djece, ako postoji potvrđena klinička korist koja proizilazi iz testiranja prije odraslog doba.

Populacioni skrining se može primjeniti generalno (npr. skrining novorođenčadi na metaboličke bolesti), ili na podgrupe odabrane na temelju rizičnih faktora. Korištenje molekularnog genetskog skrininga danas ima vrijednosti kod nekih monogenskih stanja, ali ne i potvrđenu vrijednost kod kompleksnih čestih bolesti. Procjena rizika za pojedinačne osobe je općenito vrlo nesigurna, sa velikim udjelom greške. Nemogućnost ponavljanja većine početnih rezultata studija povezanosti između genetičkih varijanti i rizika obolijevanja je bar dijelom uzrokovana neadekvatnom veličinom uzorka, lošom ili neprimjerenom statističkom analizom, lošim dizajnom studije, indirektnom procjenom uzročnih puteva, kompleksnošću proučavanih fenotipa, i kompleksnošću alelnog ili genotipskog doprinosa fenotipu. Dalje pragmatične randomizirane kontrolirane studije se trebaju provesti da bi se odredilo da li genetsko testiranje ima kliničke koristi u kontroli čestih kompleksnih bolesti.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*