Heparin indukovana trombocitopenija i antikoagulantna strategija

Dr H-J. Kolde

Heparin indukovana trombocitopenija (HIT) je teška nuspojava vezana za heparin, često dovodi do teške tromboembolije sa visokom smrtnošću. HIT je uzokovana antitijelima protiv kompleksa polianiona kao što su heparin i trombocitni protein PF4, uzrokujući masivnu trombocitnu agregaciju i aktivaciju koagulacije. Pacijenti sa HIT-om zahtjevaju prekid heparina i alternativnih antikoagulanata, kao što su direktni inhibitori trombina. Alternativni antikoagulansi su značajno skuplji od heparina i daju veći rizik od krvarenja.

Prisustvo ili odsustvo HIT antitijela je važan korak u izboru najadekvatnije terapije. Ovaj članak opisuje novi veoma brzi test koji detektuje IgG antitijela protiv polianion/PF4 kompleksa sa 100% senzitivnošću i 93% specifičnošću, pomažući u odluci o antikoagulantnoj strategiji.

Heparin, negativno naelektrisani sulfatni polisaharid, je često upotrebljavan antikoagulant, propisivan milionima pacijenata svake godine. Heparin ili niskomolekularni heparin se daje za liječenje ili prevenciju tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa akutnom trombozom ili kardiovaskularnim oboljenjem, u hirurgiji i tokom hemodijalize. Dok je za krvarenje uvijek vođeno računa, tromboembolijski problemi su prije podcjenjivani. HIT ima potencijal da uzrokuje katastrofalne tromboembolijske poremećaje uključujući udar, infarkt miokarda, plućnu emboliju i arterijsku i vensku trombozu. HIT je vjerovatno jedan od najozbiljnijih riziko faktora za trombozu i ima visoku smrtnost; mnogi aficirani pacijenti završe sa amputacijom ili pate od drugih teškoća [1]. Sa incidencom od 5% kod visoko rizičnih pacijenata (srčanih ili ortopedskih pacijenata) može rezultirati do nekoliko stotina hiljada slučajeva godišnje i u Europi i SAD-u ili drugim regijama gdje se heparin previše koristi.

HIT se tipično javlja između 5-15 dana nakon izlaganja heparinu. Karakterizira se sa padom trombocita, što može biti akutno ili padati lagano nekoliko dana. Broj trombocita može pasti ispod normalnih vrijednosti, ali jak relativni pad (50% od osnovne vrijednosti) dok je još uvijek unutar normalnog raspona može takodje biti znak HIT-a. Nakon operacije čest je prolazan pad broja trombocita, nakon kojeg slijedi povećanje koje može biti i iznad normalnih vrijednosti. Ovo može otežati identifikaciju pada trombocita. Nadgledanje broja trombocita je važno kod pacijenata na heparinu u cilju rane identifikacije trombocitopenije. Neimuni oblik HIT-a je klinički blag; broj trombocita raste kad je heparin zaustavljen. Imunološki oblik HIT-a (HIT-2) je klinički teški oblik. HIT-2 je uzrokovan antitijelima protiv kompleksa trombocitnog faktora 4 (PF-4) i negativno naelektrisanih polianiona (PA) kao heparin. Za potpuni razvoj imunološkog potencijala, kompleks mora inkorporirati specifične koncentracione raspone i veličine polianiona i dva PF4 tetramera [2]. Ovaj model objašnjava zašto manji polianioni (LMWH) stvaraju trombocitna antitijela rijeđe nego klasični heparin. Neka IgG antitijela protiv PA/PF4 kompleksa induciraju aktivaciju trombocita vezivanjem za Fc-γ-IIa – receptor izazivajući dalje oslobađanje PF4 iz α-granula. Ovo povećava koncentraciju PA/PF4 kompleksa što potiče dalje stvaranje antitijela. Formiranje trombogenih mikropartikula i indukcija tkivnog faktora u različitim ćelijama sa ovim antitijelima precipitira generiranje trombina [3]. 

HIT pacijenti imaju dramatično povećan rizik od tromboembolije i heparin se mora zaustaviti i započeti alternativna antikoagulacija sa direktnim inhibitorima trombina ili denaparoidom (inhibitor faktora X). Iako, veći je rizik od krvarenja i teškoće u postizanju adekvatnih nivoa plazme kod pacijenata kao i značajno visoke cijene ovih lijekova. Za razliku od heparina, alternativni antikoagulansi nemaju specifičnog antidota i mnogi ljekari imaju ograničeno iskustvo sa ovim lijekovima. Heparin se ne mora zamijeniti dok prisustvo HIT antitijela ne bude potvrđeno pod uslovom da se pouzdani rezultati mogu dobiti veoma brzo.

Dijagnoza

Dijagnoza HIT-a je zasnovana na kombinaciji kliničkih i laboratorijskih podataka. Klinički 4-T-skor je koristan za klasifikaciju pre-testne vjerovatnoće. Pri rezultatu ≥4, trebalo bi razmotriti testiranje na antitijela [4]. Laboratorijsko testiranje kod sumnje na HIT uključuje procjenu broja trombocita, metode za isključivanje drugih uzroka trombocitopenije, pregled aktivacijskih markera hemostaze (fibrin monomeri, D-dimer, prokoagulantni fosfolipidi), i specifične testove za antitijela protiv PA/PF4 kompleksa. Funkcionalne metode, serotonin otpuštajući test (SRA) ili test heparin-uzrokovane-agregacije-trombocita (HIPA) su trenutni zlatni standardi za dijagnostiku HIT-a. Međutim, ovi testovi koji zahtjevaju oprane trombocite od pažljivo biranih donora trombocita, su tehnički zahtjevni, skupi i ne mogu podržati brzu, momentalnu odluku za zamjenu heparina. ELISA koja detektuje HIT antitijela vezivanjem za imobilizirane PF4/heparin ili PF4/PA komplekse već je razvijena. U početku ovi testovi su bili „polispecifični” za klase antitijela IgG, IgA i IgM. Ove ELISA-e imaju visoko negativnu prediktivnu vrijednost i mogu isključiti HIT, ali im nedostaje specifičnost. Dodatni testovi mogu biti potrebni, kao i potencijalna zamjena za heparin u slučajevima koji ne zahtjevaju altrernativne antikoagulanse.

IgG specifična ELISA smanjila je broj lažno pozitivnih rezultata, istovremeno održavajući odličnu negativnu prediktivnu vrijednost plispecifičnih ELISA [5 – 7]. Limitirajući faktori ELISA-e su dugo vrijeme do rezultata, kompleksnost, intenzitet rada i nepraktičnost kod individualnih uzoraka, ali ELISA daje kvantitativni rezultat. Veoma visok optički denzitet (OD) povećava mogućnost HIT-a ali obzirom da se poklapaju sa vrijednostima optičkog denziteta uzoraka bez trombocitnih aktivirajućih antitijela, definitivna potvrda HIT-a ostaje funkcionalni test. U kliničkoj praksi mnoge institucije ne nude testove na HIT antitijela i dostavljaju uzorke u referentne laboratorije ili izvode ELISU jednom ili dva puta sedmično. Odluka o zamjeni heparina se često donosi bez rezultata na HIT antitijela. Do nedavno brzi testovi na antitjela protiv PA/PF4-kompleksa, zasnovani na aglutinaciji, sa ili bez gel centrifugiranja, pokazivali su osrednje performanse; neki su davali dobre negativne prediktivne vrijednosti, ali su bila otvorena pitanja kvaliteta i opskrbe [8 – 9]. U novije vrijeme turbidimetrijski polispecifični test na HIT antitijela za upotrebu sa odgovarajućim koagulometrima pokazao je dobru korelaciju sa polispecifičnom ELISA-om, ali nije izvješteno o učinku u odnosu na funkcionalne testove [10]. Drugačiji test zassnovan na hemilumniscencentnom imuno eseju pokrenut je u poli- i IgG-specifičnoj varijanti. Rezultat je dostupan za oko 30 minuta, ali potreban je specifični i kompleksni aparat. Iskustvo u korištenju testa je još uvijek ograničeno [11].

Brza detekcija HIT antitijela

Nedavno je predstavljen novi, veoma jednostavan IgG – specifični test za HIT, baziran na lateral flow imunoeseju [12]. Milenia QuickLine HIT je zasnovana na crvenim nano partikulama koje su obložene sa PA/ PF4 kompleksima. Humana antitijela vežu se za ove partikule dok migriraju kroz membrane. Nakon dostizanja linije sa imobiliziranim anti-humanim IgG antitijelima, partikule sa IgG vezanim za antigen se zadržavaju. Nakupljanje partikula formira crvenu liniju. Slobodne partikule sa IgA ili IgM antitijelima direktno protiv PA/PF4 kompleksa nisu zadržane.

Jedini potrebni koraci su doziranje 5 µL seruma u testnu kasetu i dodavanje dvije kapi reagensa za nano – partikule. Test ima kontrolnu liniju za identifikaciju nefunkcionalnosti ili greške. Linije sa antitijelima postaju crvene za 10 minuta u pozitivnim uzorcima i u kontroli, dok kod negativnih uzoraka samo kontrola pocrveni. Intenzitet boje može se uporediti sa obojenom karticom koja pojednostavljuje interpretaciju. Denzitometrija snage signala sa malim skenerom (Milenia POCScan) je takođe moguća, čime se osigurava kvantitativni rezultat sličan ELISA-i. Novi test je testiran u kliničkoj studiji na preko 450 dobro karakteriziranih uzoraka korištenjem funkcionalne HIPA metode kao referentne i takođe je testiran u odnosu na nekoliko ELISA testova. Postigao je senzitivnost i negativnu prediktivnu vrijednost od 100%. Specifičnost od 93% je puno veća u odnosu na IgG specifičnu ELISA-u i pogotovo na gel test [13]. Novi test odgovara laboratorijama svih veličina i čak je brži od automatskih testova. Kasete su pojedinačno pakovane pa i veoma male bolnice mogu implementirati ovu metodu bez gubitka reagenasa. NPV od 100% poboljšava dijagnozu, pouzdano isključuje prisustvo HIT antitijela. Rezultat može postati dio algoritma za odluku o najadekvatnijoj antikoagulantnoj strategiji. Visoka specifičnost testa bi trebala izbjeći pogrešno dijagnosticiranje HIT-a, potrebu za dodatnim testovima i upotrebu alternativnih antikoagulanata kada nisu potrebni [14].

Finansijski uticaj HIT-a

HIT je udružen sa velikim troškovima. Američka analiza izvjestila je o >40.000 USD po slučaju [15], i nedavna Kanadska procjena je bila 34.165 kanadskih $ po slučaju [16]. Detaljna Njemačka studija zasnivala se na velikom broju pacijenata i procijenila je troškove na 9100 eura po slučaju [17]. Neki slučajevi mogu napraviti veće troškove. Najveći troškovi nastaju usljed dugog boravka u bolnici, naročito na jedinici intenzivne njege i alternativnih antikoagulantnih lijekova. U Njimačkoj studija troškova, antikoagulanti čine 20% ukupnih troškova. Troškovi za pacijente koji prežive HIT sa invaliditetom, te zahtjevaju specijalnu njegu i rehabilitaciju su teški za analizu. Upravo iz medicinskih i etičkih pitanja, ovi troškovi prikazuju važnost brzog isključivanja HIT-a. Svaka institucija koja radi sa heparinom ili LMWH morala bi biti sposobna da isključi HIT što je moguće prije. Takođe bi trebalo obuhvatiti pacijente koi su nedavno bili izloženi heparinu i razvili tromboembolijski problem u roku nekoliko sedmica nakon isključivanja što može i ne mora biti povezano sa HIT-om. Kada se ponovo prime u bolnicu potreban je veliki oprez ako se terapija heparinom ponovo razmatra.

Reference

1. Warkentin TE et al. Chest 2008;133 (6 Suppl):340S-380S.

2. Greinacher A et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2386-93.

3. Tardy-Poncet B et al. J Thromb Haemost 2009;7(9) :1474-81

4. Lo GK et al. J Thromb Haemost 2006;4:759-65.

5. Bakchoul T et al. Thromb Res 2011;127:345-8

6. Morel-Kopp MC et al. Int J Lab Hematol 2010 Dec 1; Epub ahead of print

7. Pouplard C et al. Thromb Haemost 2010;103:145-50.

8. Bakchoul T et al. J Thromb Haemost 2009;7:1260-5

9. (Schneiter S et al. J Thromb Haemost 2009;7:1649-55.

10. Davidson SJ, Ortel TL, Smith LJ. Blood Coagul Fibrinolysis 2011 Mar 16. [Epub ahead of print]

11. Legnani C et al. Thromb Haemost 2010;104:402-9.

12. Kolde HJ et al, manuscript in preparation

13. Sachs UJ et al, manuscript in preparation.

14. Lo GK, Sigouin CS, Warkentin TE. Am J Hematol 2007;82(12):1037-43.

15. Creekmore FM et al. Pharmacotherapy 2006 Oct;26(10):1438-45.

16. Nanwa N et al. Pharmacoeconomics 2011 Apr 7. [Epub ahead of print]

17. Wilke T et al. J Thromb Haemost 2009;7:766-73.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*