Triple test majčinog seruma u trudnoći

Prema Američkom koledžu ginekologa i akušera u prenatalnoj njezi postao je standard predložiti skrining test za defekt neuralne cijevi i genetskih abnormalnosti. U proteklih nekoliko godina bilo je nekoliko promjena u preporučenom metodu prenatalnog skrininga. Pitanja s kojima se suočavaju lijekari su senzitivnost i specifičnost kombinacije nekoliko analita u serumu.

Trenutni analiti u upotrebi su alfa fetoprotein (AFP), humani horionski gonadotropin (hCG) i nekonjugirani estriol. Mjerenja samog AFP mogu detektovati veliku većinu defekata neuralne cijevi i u malom procentu trisomiju 21 – kod pacijentica svih godina. Dodatkom hCG i nekonjugovanog estriola ovom skriningu povećava stopu detekcije trisomije 21 i 18. Savjetovanje pacijentica o rizicima i prednostima o ovom skriningu je važna da bi se osigurala uravnotežena rasprava o skrining pitanjima.

Prenatalni skrining je pitanje koje postaje sve važnije posljednjih nekoliko godina. Mnogi elementi standardne prenatalne brige su za pacijente relativno jednostavni i laki za razumjevanje i prihvatanje, ali skrining i dijagnostičko testiranje na hromozomalne abnormalnosti ostaju zbunjujući, emotivni, ispunjeni sa neizvjesnim rizicima. Najčešće korišten test za genetsku dijagnozu je amniocenteza, stopa spontanih pobačaja povezana sa amniocentezom je u prosjeku jedan na svakih 200 procedura (1). Zbog ovog rizika, serumsko testiranje je postao važan, neinvazivni prvi korak u otkrivanju pacijentica pod rizikom od kongenitalnih abnormalnosti. Trenutni skrining pomaže identifikaciji žena pod rizikom od defekta neuralne cijevi (NTD), trisomija 21 i trisomija 18.

NTD je jedna od najčešćih ozbiljnih fetalnih malformacija u SAD, odmah iza srčanih defekata (2). Incidence NTD je 1,2 na svakih 1000 poroda. 1 Ovi defekti uključuju anencefaliju, spina bifida i encefalokela. Spina bifida je treća po redu kongenitalna anomalija koja dovodi do najvećih troškova (3)

Trisomija 21 (Daunov sindrom) je povezana sa mentalnom retardacijom, malformacijom srca,gastrointestinalnog trakta, očiju,ušiju i ranim Alzheimerom. 1 Prosječni rizik nastanka je 1 na 1000 živorođenih. Rizik u drugom trimestru je jedan na 270 žena 35-40 godina i jedan na 100 žena iznad 40 godina. 1

Već duže je prihvaćeno da ženama iznad 35 godina u vrijeme trudnoće treba ponuditi prenatalnu dijagnozu sa amniocentezom ili uzorak horinskih resica (4). Iako rizik od trisomje 21 raste sa godinama majke, 75% aficiranih fetusa su rođeni od majki mlađih od 35 godina (1). Zbog rizika, važno je ponuditi trudncama koje su mlađe od 35 godina neinvazivni skrining za ovu trisomiju.

Trisomija 18 (Edvardsov sindrom) javlja se 1 na svakih 6000 poroda i povezan je sa malom tjelesnom težinom, mentalnom retardacijom i malformacijama lobanje, srca i bubrega (5). Mnoga djeca sa ovom trisomijom umru u prvoj godini života (6).

Skrining test majčinog seruma

Tokom prošle dekade, mnogi serumski analiti su proučavani kao skrining testovi za fetalne anomalije. Trenutno testiranje koristi tri odvojena analita za skrining sindroma trisomije kod pacijentica sa niskim rizikom kao i za detekciju NTD. Hormoni koji se testiraju su alfa fetoprotein (AFP), humani horinski gonadotropin (hCG) i nekonjugirani estriol.

ALFA FETOPROTEIN

AFP je 1956 prvi put prepoznat kao fetalni-specifični globulin. Sintetizira se u žumančanoj vreći, gastrointestinalnom traktu i jetri kod fetusa. Vrhunac u fetalnoj plazmi doseže u 10-13 sedmici gestacije i opada progresivno do poroda, 7 dok kod majke vrhunac je u trećem trimestru. 2 Laboratorijska mjerenja AFP se izvještavaju kao multiplicitet medijane (MoM). Ljekari moraju znati kako njihov referentni laboratorij izvještava AFP rezultate.

Postoji više razloga za i povezanost sindroma sa povećanim i sniženim AFP nivoima. (Tabela 1 i 2) (2). Najčešći razlog za abnormalne AFP nivoe je netačno procjenjena gestacijska dob. Koristeći AFP skupa sa ultrazvukom za potvrdu datuma, 21% trudnoća sa trisomija 21 i 5% normalnih trudnoća će biti odabrano za amniocentezu. 8 AFP je bolji za otkrivanje NTD od ultrasonografije, i jedini je marker u triple testu za detekciju NTD. Može o otkriti 90% trudnoća sa anencefalijom i 80% slučajeva spine bifide (2) Primjetno povećani nivoi AFP indiciraju da fetalni integument nije netaknut. 6 MoM od 2,0 – 2,5 ili veći za gestacijsku dob govori u prilog povećanog rizika od NTD i zaslužan je za daljnju evaluaciju sa ultrazvukom ili ponovnim mjerenjem AFP. 2 Ako NTD postoji, nivo će se nastaviti povećavati (6).

Tabela 1. Uzroci povećanog nivoa AFP u serumu majke

 

Gestacijska dob manja od izračunate

Spina bifida

Anencefalija

Kongenitalni defekti kože

Pilonidalna cista

Defekti trbušnog zida

Gastrointestinalni defekti

Opstrukcija

Nekroza jetre

Ekstrofija kloake

Cistična higroma

Sakrokokcigealni teratom

Bubrežne anomalije

Urinarna opstrukcija

Policistični bubreg

Nedostatak bubrega

Kongenitalna nefroza

Osteogenesis imperfecta

Mala porođajna težina

Oligohidroamnion

Višestruka trudnoća

Smanjena majčina težina

Adapted with permission from Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC. Williams Obstetrics. 20th ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange, 1997:972.

Tabela 2. Uzroci smanjenog nivoa AFP u serumu majke

Gestacijska dob veća od očekivane

Hromozomalne trisomije

Hidatiformna mola

Fetalna smrt

Povećana težina majke


Adapted with permission from Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC. Williams Obstetrics. 20th ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange, 1997:972.

HUMANI HORIONSKI GONADOTROPIN

Kompleksni glikoprotein, hCG produkuje samo sinciciotrofoblast odmah nakon implantacije na zid uterusa. Brzo se povećava u prvih osa sedmica gestacije (9). Zatim polako opada do 20 sedmice, kada dosegne plato (6). Težina majke utiče na nivo hCG (2). Povećan hCG je najsenzitivniji marker za detekciju trisomije 21 (10,11). Snižen hCG je povezan sa trisomijom 18. 6 Nivo hCG je normalan kod NTD. Ako se amniocenteza uradi kod svih žena starijih od 35 godina i mlađih od 35 godina sad dobi prilagođenim AFP nivoom ukazuje na rizik od trisomije 21 koji je jednak onim od 35 godina, 25-50% slučajeva trisomije 21 može biti otkriven (2). Dodatak hCG AFP skriningu povećava detekciju Daunovog sindroma oko 40-50% više nego kad se radi samo AFP (11).

NEKONJUGIRANI ESTRIOL

Nekonjugirani estriol produkuje placenta iz prekursora koji nastaju u fetalnoj adrenalnoj žlijezdi i jetri (6). Stalno se povećava tokom trudnoće na veće nivoe nego što se normalno produkuje od strane jajnika (5). Nekonjugirani estriol se smanjuje u trisomiji 21 i 18 (2). Dodatak nekonjugiranog estriola u hCG i AFP skrining povećava detekciju trisomije 21 kod žena mlađih od 35 godina dok je samo neznatno povećanje lažno pozitivna stopa (11,12).

TRIPLE TEST

Triple test je najprecizniji ako se uradi između 16 i 18 sedmice gestacije, ali može se uraditi i između 15 – 22 sedmice gestacije (2). Test košta između 85$ i 240$, u zavisnosti od laboratorije. Triple test ne treba zamjeniti amniocentezu ili pregled horionskih resica kod trudnoća sa visokim rizikom od trisomije 21. Ako se amniocenteza ne uradi kod trudnica starijih od 35 godina, 20-30% fetusa sa trisomijom 21 će se propustiti sa triple testom (11). Kod žena sa visokim rizikom koje odbiju amniocentezu, triple test se preporuči kao neinvazivna alternative (4,13).

Odgovarajući dijagnostički testovi nakon pozitivnog skrining rezultata zavisi od nivoa analita (Tabela 3) (2). Ako je AFP visok, ultrazvučni pregled (ako već nije urađen) je potreban za potvrdu gestacijske dobi ili traženje defekata. Ovaj pregled može biti praćen amniocentezom ovisno o rezultatu ultrazvuka. Obzirom da je AFP skoro trajno povećan kod NTD, ponovljeno mjerenje serumskog AFP se ponekad uradi prije amniocenteze. Ako analiti indiciraju trisomiju, amniocenteza sa analizom hromozoma će biti sljedeći korak u skriningu. (Slika 1) (4). Sva tri testa zajedno detektuju 60-70% slučajeva trisomije 21. 4,11,14 Ovakva detekcija je 2-3 puta viša nego sam AFP skrining (11).

Tabela 3. Interpretacija rezultata Triple testa

Anomalija

AFP

HCG

uE3

NTD

Povećan

Normalan

Normalan

Trisomija 21

Snižen

Povećan

Snižen

Trisomija 18

Snižen

Snižen

Snižen

NTD – defekt neuralne cijevi; AFP-alfa fetoprotein; hCG-humani horionski gonadotropin; uE3-nekonjugirani estriol.

Information from Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC. Williams Obstetrics. 20th ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange, 1997.


Slika 1. Algoritam za skrining majčinog seruma (AFP-alfa fetoprotein; NTD – defekt neuralne cijevi; hCG-humani horionski gonadotropin; uE3-nekonjugirani estriol; EGA-procjenjena gestacijska dob)

Information from ACOG Educational Bulletin. Maternal serum screening. No. 228, September 1996. Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 1996;55:299–308.

Rizik odabira graničnih vrijednosti će uticati na stopu otkrivanja i lažno pozitivnih rezultata testa. Ako je odabrana niža granična vrijednost, broj lažno pozitivnih je u padu kao i stopa detekcije. Najbolja granična vrijednost za upotrebu je ona koja daje najbolju ravnotežu detekcije u odnosu na lažno pozitivne. Nekoliko studija 15–17 koje su istraživale ovo pitanje su pronašle da jedna u 190 je najvjerovatnije granica koja daje najbolji balans. Ova granična vrijednost daje stopu detekcije oko 70% za trisomiju 21 i 60% za sve trisomije sa lažno pozitivnom stopom od 20%. Višestruka je prednost znati prenatalno da li je fetus aficiran. (Tabela 4) (15,18). Roditeljima se daje mogućnost da odluče da li žele nastaviti trudnoću, takvo znanje može prevenirati nepotrebnu trauma fetusa ako je operative porod neophodan. Prenatalni tretman postaje dostupan za neke NTD i odgovarajući neonatalni tim može se napraviti za brigu djeteta u vrijeme poroda.

Tabela 4. Razlozi za prentalni skrining

U većini slučajeva , vijesti su dobre i mogu osloboditi pacijenta brige

Neki pacijenti mogu odlučiti da prekinu trudnoću kada se suoče sa smrtonosnom abnormalnosti

Detekcija anomalija može omogućiti prenatalni tretman i promjeniti perinatalni tretman

Mnogo je lakše za roditelje da prouče anomalije ranije nego tokom stresnog obično sretnog vremena poroda

Roditelji imaju vremena da se pripreme emotivno i finansijski

Porodica može se educirati o anomaliji

Information from Clark S, DeVore G. Prenatal diagnosis for couples who would not consider abortion. Obstet Gynecol 1989;73:1035–7, and Lowry DB, Campbell SA, Krivchenia EL, Dvorin E, Duquette D, Evans MI. Impact of abnormal second-trimester maternal serum single, double, and triple screening on patient choices about prenatal diagnosis. Fetal Diagn Ther 1995;10:286–9.

DODATNI SKRINING TESTOVI

Inhibin A, glikoprotein sintetiziraju ga gonade, žuto tijelo, deciduas i placenta je posljednji majčinski analit seruma se pokazao kao skrining agent u kliničkim studijama. Početna retrospektivna studija (19) predložila je da AFP, hCG i inhibin A mogu bit bolja kombinacija nego AFP,hCG i nekonjugirani estriol. Mnogo novija prospektivna studija 17 na ženama prosjeka godina 35,9 pokazala je da dodatak inhibin A triple testu je ustvari najbolja kombinacija analita. Kombinacija sva četiri analita detektuje 85% trisomija 21 sa graničnom vrijednošću 1 u 270 i 1 u 190, dok triple test detektuje samo 69% sa graničnom vrijednošću 1 u 190 (19) skrining sa sva četiri markera je sada dostupan u nekim kliničkim laboratorijama i čini se da će postati šire dostupan u bližoj budućnosti ako bi ovi rezultati mogli biti potvrđeni na mlađim ženama.

Savjetovanje

Pored tehničkog aspekta skrininga majčinog seruma tu je i ljudski aspect. Pacijenti trebaju razumjeti šta skrining test nudi i kako može uticati na njih. Ljekar mora prezentirati pacijentima rizike i korist ovog skrininga. Iako je odgovarajuće savjetovanje prije testiranja esencijalno, ne uradi se uvijek. 16 savjetovanje treba sadržavati sve relevantne informacije. (Tabela 5) (17). Važno je da pacijenti shvate da je ovo skrining test id a pozitivni ili negativni rezultat nije apsolutna indikacija da nešto jeste ili nije uredu da djetetom. Takođe je važno da pacijenti nisu u obavezi definitivno odlučiti o tome kako će reagovati na rezultate. Neki pacijenti promjene mišljenje kada se suoče sa abnormalnim rezultatima ili nakon savjetovanja prije budućeg testiranja (20–22).

Tabela 5. Prije prenatalnog skrininga: preporuke savjetovanja

Skriningom se detektuju promjene.

Ako je skrining pozitivan dostupni su dijagnostički testovi.

Rizik testa za majku i dijete

Tačnost testa.

Ograničenja testa.

Information from Elias S, Simpson JL. Genetic counseling. In: Elias S, Simpson JL, eds. Essentials of prenatal diagnosis. New York: Churchill Living-stone, 1993:3–13.

 

REFERENCE

1. Loncar J, Barnabei VM, Larsen JW. Advent of maternal serum markers for Down syndrome screening. Obstet Gynecol Surv. 1995;50:316–20.

2. Cunningham GF, Williams JW. Williams Obstetrics. 20th ed. Stamford, Conn.: Appleton & Lange, 1997.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Economic costs of birth defects and cerebral palsy—United States, 1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995;44:694–9.

4. ACOG educational bulletin. Maternal serum screening. No. 228, September 1996 (replaces no. 154, April 1991). Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet. 1996;55:299–308.

5. Hall JG. Chromosomal clinical abnormalities. In: Behrman RE, Kliegman R, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: Saunders, 2000:328.

6. Saller DN, Canick JA. Maternal serum screening for fetal Down syndrome: clinical aspects. Clin Obstet Gynecol. 1996;39:783–92.

7. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol. 1984;148:886–94.

8. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet. 1984;1:926–9.

9. Macri JN, Kasturi RV, Krantz DA, Cook EJ, Moore ND, Young JA, et al. Maternal serum Down syndrome screening: free beta-protein is a more effective marker than human chorionic gonadotropin. Am J Obstet Gynecol. 1990;163(4 pt 1):1248–53.

10. Kellner LH, Weiner Z, Weiss RR, Neuer M, Martin GM, Mueenuddin M, et al. Triple marker (alpha-fetoprotein, unconjugated estriol, human chorionic gonadotropin) versus alpha-fetoprotein plus free-beta subunit in second-trimester maternal serum screening for fetal Down syndrome: a prospective comparison study. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:1306–9.

11. MacDonald ML, Wagner RM, Slotnick RN. Sensitivity and specificity of screening for Down syndrome with alpha-fetoprotein, hCG, unconjugated estriol, and maternal age. Obstet Gynecol. 1991;77:63–8.

12. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Cunningham GC, Lustig LS, Boyd PA. Reducing the need for amniocentesis in women 35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med. 1994;330:1114–8.

13. Dick PT. Periodic health examination, 1996 update: 1. Prenatal screening for and diagnosis of Down syndrome. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. CMAJ. 1996;154:465–79.

14. Burton BK, Prins GS, Verp MS. A prospective trial of prenatal screening for Down syndrome by means of maternal serum alpha-fetoprotein, human chorionic gonadotropin, and unconjugated estriol. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:526–30.

15. Clark SL, DeVore GR. Prenatal diagnosis for couples who would not consider abortion. Obstet Gynecol. 1989;73:1035–7.

16. Yankowitz J, Howser DM, Ely JW. Differences in practice patterns between obstetricians and family physicians: use of serum screening. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:1361–5.

17. Elias S, Simpson JL. Genetic counseling. In: Simpson JL, Elias S, eds. Essentials of prenatal diagnosis. New York: Churchill Livingstone, 1993:3–13.

18. Lowry DL, Campbell SA, Krivchenia EL, Dvorin E, Duquette D, Evans MI. Impact of abnormal second-trimester maternal serum single, double, and triple screening on patient choices about prenatal diagnosis. Fetal Diagn Ther. 1995;10:286–9.

19. Wenstrom KD, Owen J, Chu DC, Boots L. Alpha-fetoprotein, free beta-human chorionic gonadotropin, and dimeric inhibin A produce the best results in a three-analyte, multiple-marker screening test for fetal Down syndrome. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:987–91.

20. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, et al. Prenatal screening for Down syndrome with use of maternal serum markers. N Engl J Med. 1992;327:588–93.

21. Wenstrom KD, Owen J, Chu DC, Boots L. Elevated second-trimester dimeric inhibin A levels identify Down syndrome pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:992–6.

22. Wenstrom KD, Owen J, Chu DC, Boots L. Prospective evaluation of free beta-subunit of human chorionic gonadotropin and dimeric inhibin A for aneuploidy detection. Am J Obstet Gynecol. 1999;181:887–92.

Be the first to comment

Leave a Reply