Toksični alkoholi

Praktični izazovi u laboratorijskoj dijagnostici kod ingestije

Obzirom na veliku pažnju koja je danas usmjerena na zloupotrebu droga, trovanja toksičnim alkoholom se često previde. Tako, etilen glikol, metanol i izopropanol koji se mogu naći u proizvodima koji nisu skupi i dostupni su, mogu uzrokovati značajne poremećaje kod osoba koje ih konzumiraju (1). Trovanja toksičnim alkoholom mogu se desiti slučajnom ingestijom, u suicidalnim namjerama ili kada se izopropanol koristi kao zamjena za etanol. Od tri toksična alkohola, etilen glikol i metanol su naročito opasni, uglavnom zbog metabolita koji se stvaraju u tijelu koji mogu uzrokovati teška oštećenja organa.

Laboratorijska dijagnostika ingestije toksičnog alkohola postavlja nekoliko praktičnih izazova (1,2). Dok mnoge kliničke laboratorije mogu brzo i precizno kvantificirati nivo etanola u plazmi ili serumu koristeći enzimske testove na običnim hemijskim analizatorima, brzi testovi za druge alkohole nisu komercijalno dostupni ili imaju nedovoljnu specifičnost. Zlatni standard za određivanje koncentracije toksičnog alkohola u plazmi ili serumu je gasna hromatografija (GC) , zahtjevna tehnika koja nije dostupna u mnogim klinikama.

Mnoge bolnice često šalju uzorke za GC analizu, čime je preporuka od 2-4h za analizu od strane National Academy of Clinical Biochemistry neostvariva (3). Klinička dijagnoza može biti izazov jer pacijenti koji su ingestirali toksični alkohol često imaju nespecifične znake i simptome. Oni takođe dolaze u hitnu pomoć sa visoko očuvanim stanjem svijesti ili su polusvjesni ili čak nesvjesni i u nemogućnosti da daju podatke (1,3).

Obzirom da trovanja toksičnim alkoholom mogu biti fatalna za pacijente, laboratorije trebaju biti pripremljene na izazove dajući precizne dijagnostičke rezultate. Ovaj članak će podsjetiti na karakteristike toksičnih alkohola i fokusirati se na nedavne napretke laboratorijskih analiza.

Karakteristike toksičnih alkohola

Etilen glikol je slatkog okusa i čest je sastojak u većini automobilskih antifriza (1). Lijep okus etilen glikola povezuje se sa slučajnim trovanjem kod djece kao i kod životinja. Odrasli ga također ponekad namjerno ga piju u suicidalnim namjerama. Tijelo metabolizira etilen glikol u glikolnu kiselinu i oksalnu kiselinu. Zadnji od ovih ima potencijal da uzrokuje teško renalno oštećenje taložeći se sa kalcijumom u renalnim tubulima.

Vjetrobranska tečnost, razna otapala, čak i neka tečna goriva za željezničke setove sadrže metanol  (1). Ima relativno sladak miris, gutanje metanola vodi ka pečenju, nelagodnom okusu što i objašnjava zašto je rijeđe trovanje nego etilen glikolom. Tijelo metabolizira metanol do mravlje kiseline, toksične komponente koja može uzrokovati slijepilo kao rezultat trajne ozljede vidnog živca.

Alkohol za masiranje je najčešći izvor izopropanola. Ljudi često greškom misle da je izopropanol sigurna zamjena za etanol. Drugi ga piju u suicidalnim namjerama čak i u bolničkim uslovima kao što su pacijenti u delirijumu ili suicidalni koji dođu do boca sa alkoholom namjenjenih za medicinske svrhe. Trovanje izopropanolom je generalno manje ozbiljno klinički nego uzimanje etilen glikola ili metanola, obzirom da se prvo metabolizira u aceton. Osobe često imaju gastrointestinalne simptome, uključujući povraćanje što limitira količinu supstance koja se apsorbuje.

Pored specifičnog oštećenja organa sa metabolitima etilen glikola i metanola svi toksični alkoholi su takođe sposobni dovesti do depresije disanja i CNS-a. Ovi efekti mogu ugroziti život, posebno kod uzetih visokih doza. U suštini uzimanje toksičnog alkohola može biti opasno zbog zatajenja disanja, oštećenja mozga ili slučajne traume tokom intoksikacije. Na dalje, rizik raste kada osoba takođe proguta CNS ili respiratorne depresante kao etanol, benzodiazepine ili opijate.

Dodatna supstanca, ponekad se klasifikuje kao toksični alkohol, je propilen glikol (1). Hemijski je slična etilen glikolu i takođe se koristi kao dodatak antifrizima, propilen glikol je općenito manje toksičan nego etilen glikol. Različiti proizvodi uključujući kozmetiku, neke preparate aktivnog uglja sadrže propilen glikol. Koristi se i kao rastvarač za neke intravenske preparate  koji se loše rastvaraju u vodi : lorazepam,diazepam i etomidat. Istraživači su opisali toksičnost nakon predoziranja antifrizom koji sadrži propilen glikol ili nakon ponavljanih intravenskih apliciranja lijekova koje sadrže propilen glikol kao rastvarač. Praktično pacijenti pod produženom sedacijom sa lorazepamom kao i intubirani pacijenti na mehaničkoj ventilaciji mogu patiti od toksičnosti.

Tabela 1. Česti izvori, klinički znaci i analitičke metode za alkohole

Alkohol

Česti izvori

Osmolalni Procjep

Anionski Procjep

Analitičke metode

Etanol

Alkoholna pića

prisutan

moguć

Enzimski test, GC

Etilen glikol

Automobilski antifriz

prisutan

prisutan

GC, GC/MS,
enzimski test

Izopropanol

Alkohol za masiranje

prisutan

odsutan

GC

Metanol

Tekućina za vjetrobrane

prisutan

prisutan

GC

Propilen glikol

Aktivni ugalj, intravenski lijekovi

prisutan

moguć

GC, GC/MS

skraćenice: GC, gasna hromatografija; GC/MS, gasna hromatografija/masena spektrometrija

Tretman nakon trovanja toksičnim alkoholom

Pacijenti koji su progutali etilen glikol ili metanol primaju antidot tretman sa fomepizolom (4-metilpirazol) ili etanol (4,5). Obje komponente preveniraju prvu enzimsku reakciju kataliziranu sa alkohol dehidrogenazom. Fomepizol je kompetetivni antagonist alkoholne dehidrogenaze dok etanol je supstrat za enzim koji takođe konkurira etilen glikolu i metanolu. Fomepizol i etanol regauju kao antidoti prevenirajući enzimsku konverziju etilen glikola i metanola u toksične metabolite omogućavajući bubrezima da izluče toksične alkohole.

Tretman sa fomepizolom postepeno se povećava u SAD zbog lakše administracije nego intravenozno etanola. Na dalje etanol ima potencijal da utiče na CNS i respiratornu depresiju u slučajevima gutanja etilen glikola i metanola. Obzirom na visoku cijenu fomepizola više od 1000$ po dozi predstavlja još jedan izazov posebno za bolnice koje rijetko imaju slučajeve ingestije etilen glikola ili metanola.

Antidot terapija sa fomepizolom ili etanolom nekad nisu dovoljne kod pacijenta kod kojih je prošlo nekoliko sati nakon ingestije ili kod onih koji su uzeli velike količine. Laboratorijski nalazi kod ovih pacijenata uključuju metaboličku acidozu, povećan anionski procjep, glikoličnu kiselinu  (1,6). U bilo kojoj situaciji pacijnti bi trebali ići na renalnu dijalizu da očiste sastojke i njihove metabolite  (4,5). Iako jako efektivna u tretmanu ingestije toksičnog alkohola, renalna dijaliza nije jednostavna procedura i zahtjeva specijalizovano osoblje.

Laboratorijska dijagnostika kod trovanja toksičnim alkoholom

Dok neki pacijenti imaju primjetne kristale oksalata, posebno 8h ili više nakon ingestije etilen glikola, pregled urina na kristale oksalata nebi se trebali uzimati kao skrining test obzirom na malu senzitivnost i specifičnost. Bolji metod je detekcija i kvantifikacija etilen glikola,izopropanola i metanola sa GC  sa plamenom jonizacijom, tehnikom koja eliminira vrijeme uzimanja tekućine  (1,2). Laboratorije takođe mogu mjeriti aceton, metabolit izopropanola i glikolnu kiselinu metabolit etilen glikola sa GC. GC ima visoku specifičnost za toksične alkohole sa graničnim vrijednostima  ≤ 10 mg/dL. Zahvaljujući njihovoj visokoj isparljivosti, etanol,izopropanol i metanol analize zahtjevaju različite procedure od etilen glikola koji neke laboratorije analiziraju sa gasnom hromatografijom/masenom spektrometrijom (GC/MS).

Mane  GC i GC/MS su da obje metode nisu automatizovane i zahtjevaju naporan rad. U bolnicama gdje nisu česta trovanja toksičnim alkoholom, menadžeri kliničke laboratorije mogu teško opravdati GC posebno kada je dodavanje osoblja već izazov. Dodatna razmatranja su da većina trovanja toksičnim alkoholom se dešavaju noću kada je laboratorijsko osoblje često reducirano. Posljedično, dijagnostika ingestije toksičnog alkohola često ovisi o indirektnim laboratorijskim nalazima,kao osmolarni procjep i anionski procjep.

Povišen osmolarni procjep je rani znak ingestije toksičnog alkohola kao i propilen glikola, što dovodi do široke upotrebe ovog mjerenja kao skrining testa. Laboratorije određuju osmolarnost mjerenjem tačke smrzavanja seruma pacijenta i procjene osmolarnosti glavnih endogenih sastojaka- natrij, urea, glukoza – iz jednačine. Po definiciji, osmolarni procjep je izmjerena osmolarnost – procjenjena osmolarnost. Neke jednačine takođe uzimaju u obzir i prisustvo serumskog etanola.

Laboratorijski radnici bi trebali biti oprezni da se raspravlja o upotrebi osmolalnog procjepa u dijagnozi ingestije toksičnog alkohola kao i mnoštvo predloženih empirijskih jednačina za određivanje doprinosa Na,uree,glukoze i etanola serumskoj osmolarnosti (7,8). Tabela 2 sumira laboratorijske i izračunate parametre koji se koriste u dijagnozi trovanja toksičnim alkoholom.

Tabela 2 Laboratorijsko testiranje na ingestiju toksičnog alkohola

Lab.test ili parametar

Metodologija

Klinički značaj

Ograničenja

Osmolarni procjep

Izračunati parametar

Visoka osjetljivost za detekciju ingestije toksičnog alkohola

Niska specifičnost posebno za procjep<30

Trebaju se razmotriti drugi uzroci povišenog procjep-a

Anionski procjep

Izračunati parametar

Lako se računa koristeći zajedničke hemijske testove

Anion procjep je kasni znak ingestije

Senzitivnost i specifičnost nisu dobro definirani za ingestiju toksičnog alkohola

Gas arterijske krvi

Analizator krvnih gasova

Detektuje acidozu uzrokovanu etilen glikolom ili metanolom

Acidoza je kasni znak ingestije

Etilen glikol

GC ili GC/MS

Zlatni standard za detekciju/kvantifikaciju etilen glikola

Pomaže u određivanju kada zaustaviti terapiju antidotom ili dijalizu

Zahtjevna metoda

Nije automatska

Etilen glikol

Enzimski test

Brzo određivanje etilen glikola u automatskom hemiskom analizatoru

Ograničeno kliničko iskustvo

Zahtjeva definirane parametre

Glikolna kiselina

GC

Prognostički faktor za etilen glikol

Zahtjevna metodane provodi se često ni u laboratorijama sa GC

Izopropanol, metanol

GC

Zlatni standard za detekciju/kvantifikaciju izopropanola i metanola

Takođe može detektovati aceton (metabolit izopropanol)

Pomaže u određivanju kada zaustaviti terapiju antidotima ili dijalizom

Zahtjevna metoda

Nije automatska

Kristali oksalata, urin

Mikroskopski pregled urina

Viđa se kod ingestije etilen glikola

Ne može biti skrining test zbog slabe specifičnosti i senzitivnosti

Kasni znaci ingestije

Povećan osmolalni procjep, definiran kao >10-15, sugerira na prisustvo dodatnih osmotski aktivnih supstanci u krvi. Ali diferencijalna dijagnoza povećanog osmolalnog procjepa je široka i takođe uključuje alkoholnu ketoacidozu koja se vidi i kod nekih pacijenata : alkoholičara, dijabetične ketoacidoze,manitol infuzije, renalne insuficijencije i šok. Alkoholna ketoacidoza takođe produkuje znatan osmolarni procjep čak i u odsustvu detektabilnog etanola u plazmi usljed formiranja glicerola,acetona i metabolita acetona –acetol i 1,2 propanediola.

Koliko je dobar osmolalni procjep?

Uprkos širokoj kliničkoj upotrebi osmolarnog procjepa za dijagnozu ingestije toksičnog alkohola, nekoliko studija je strogo evaluirala dijagnostičke performance ovog parametra kao skrining testa. U jednoj studiji , Lynd et al, posmatrajući retrospektivne podatke u periodu preko 6 godina iz dvije bolnice za tercijarnu njegu u Kanadi i pronašla da osmolarni procjep je visoko senzitivan za ingestiju toksičnog alkohola do granične vrijednosti 10, sa osjetljivošću 1.0 za identifikaciju ingestije toksičnog alkohola koji zahtjeva antidot ili dijalizu (9). Istraživači su zaključili da je glavno ograničenje ovog mjerenja mala specifičnost, dajući pozitivnu prediktivnu vrijednost <0,5, čak i kod osmolarnog procjepa i do 30.

Druga grupa, Krasowski, et al., nedavno su analizirali približno 15 godina retrospektivnih podataka iz SAD medicinskog centra da utvrde uzroku povišenog osmolarnog procjepa  (10). U ovoj studiji , bolničke laboratorije nude testni panel sa plazmatskim natrijumom, ureom,glukozom,osmolarnosti i etanolom. Laboratorije koriste testove da izračunaju osmolarni procjep i kao dio odluke za obavljanje GC analize bilo za panel metanola,izopropanola,etanola,acetona ili panel za etilen i propilen glikol. Retrospektivna studija otkrila je da teška ingestija etanola je bio jedini najčešći uzrok osmolarnog procjepa >14, i mnogi ovi slučajevi imaju kliničku istoriju i laboratorijske nalaze kompatibilne sa alkoholnom ketoacidozom. Drugi najčešći uzrok je bila ingestija toksičnog alkohola bilo koje vrste. Drugi uzroci povećanog osmolarnog procjepa uključuju dijabetičku ketoacidozu, renalnu insuficijenciju, šok i nedavna infuzija manitola. (Slika 1)

Slika 1. Uzroci povišenog osmolarnog procjepa

Ovaj grafikon pokazuje uzroke povećanog osmolarnog procjepa iz retrospektivne studije. Crni studići broj pacijenata sa ingestijom toksičnog alkohola kao primarni uzrok povišenog osmolarnog procjepa. Crveni stubići pokazuju suspektan primarni uzrok povišenog osmolarnog procjepa u odsustvu ingestije toksičnog alkohola.

Za pacijente koji su imali povišen osmolarni procjep kao rezultat nekog drugog uzroka, samo 12% je imalo osmolarni procjep >30, 3% je imalo >50 i niti jedan >100. Za razliku od pacijenta koji su bili pozitivni na toksični alkohol u GC, 49% je imalo osmolarni procjep >30 i 20% osmolarni procjep >50%.

Enzimski test za etilen glikol

Sve do nedavno, brzi i specifični testovi za druge alkohole od etanola su bili nedostupni. Iako, kolometrijski i enzimski testovi za glikol etilen koristili u veterini, sa mala specifičnost za upotrebu kod ljudi je bila problem. Tesovi su davali lažno pozitivne rezultate u uzorcima koji su sadržavali propilen glikol i druge slične sastojke kao 2,3 butanediol pronađen kod nekih hroničnih alkoholičara. Da bi se zadovoljile kliničke potrebe za brzim i specifičnim testom za etilen glikol , istraživači su nedavno razvili enzimski test baziran na komercijalno dostupnim testovima glicerol dehidrogenaze  (11).

Veterinarski test, po Catachem u stvari kvanitificira etilen glikol u serumu ili plazmi koji ne sadrže hemijski slične komponente kao propilen glikol. Dok test ispunjava potrebe veterine u kojima životinje koje su progutale etilen glikol, malo je vjerovatno da sadrže komponente u njihovoj krvi koji bi ometali, ljudski uzorak može sadržati 2,3 butanediol kod hronične upotrebe etanola ili propilen glikola iz administracije aktivnog uglja ili intravenoznih lijekova. Istraživači su uspješno modificirali parametre za test da bi se moga obavljati na Hitachi 917 i Olympus AU400 automatskim analizatorima i dobili specifični metod na koji ne utiču produkti propilen glikola, 2,3 – butanediol ili slične komponente. Ovo otkriće daje nadu kliničkim laboratorijama zainteresiranih za brzu trijažu mogužih ingestija toksičnog alkohola.

Savladavanje dijagnostičkih izazova

Sve dok su toksični alkoholi dostupni, jeftini produkti, hitne pomoći će nastaviti primati pacijente koji su ingestirali ove komponente. Osim malog broja bolnica koje imaju brzi pristup GC ili GC/MS analizi, kliničari su prinuđeni dijagnosticirati ingestiju toksičnog alkohola na osnovu kliničke istorije i indirektnih znakova. Dok neke laboratorije korite osmolarni procjep kao skrining test zbog njegove visoke senzitivnosti, kliničari moraju biti na oprezu da ovaj test ima slabu specifičnost. Pacijenti mogu takođe imati laboratorijske nalaze metaboličke acidoze i anionski procjep, ali ovo se pojavljuje mnogo kasnije i njihov izostanak nebi trebao uticati na isključivanje ingestije.

Nedavna studija , Juenke i saradnici  (11) sugerira da brzi i specifični etilen glikol enzimski test koji ima kliničku korist za ljude je uzbudljiv razvoj za kliničke laboratorije. Čak i za bolnice koje imaju nekoliko trovanja etilen glikolom, dostupnost ovog testa može se pokazati atraktivnim s obzirom na cijenu fomepizola i invazivnost dijalize. Jasno, brzim isključivanjem trovanja sa etilen glikolom i fokusiranje na druge uzroke izmjenjenog mentalnog stanja, posebno je značajan u hitnoj pomoći gdje je veliki broj pacijenata.

Kako god, kliničke laboratorije još uvijek trebaju brzi i specifični klinički test za metanol. Iako je trovanje metanolom rijeđe od trovanja etilen glikolom, pogrešna dijagnoza može štetiti pacijentu. Sposobnost brzog isključivanja trovanja etilen glikolom i metanolom bi dodatno unaprijedio.

REFERENCE

Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:208–225.

Jialal I, Devaraj S. Laboratory diagnosis of ethylene glycol poisoning: the cup is half full? Am J Clin Pathol 2011;136:165–166.

Wu AH, McKay C, Broussard LA, Hoffman RS, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: recommendations for the use of laboratory tests to support poisoned patients who present to the emergency department. Clin Chem 2003;49:357–379.

Barceloux DG, Krenzelok EP, Olson K, Watson W. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of ethylene glycol poisoning. Ad Hoc Committee. J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:537–560.

Barceloux DG, Bond GR, Krenzelok EP, Cooper H, et al. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning. Ad Hoc Committee. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:415–446.

Mycyk MB, Aks Se. A visual schematic for clarifying the temporal relationship between the anion and osmol gaps in toxic alcohol poisoning. Am J Emerg Med 2003;21:333–335.

Khajuira A, Krahn J. Osmolality revisited —deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem 2005;38:514–519.

Purssel RA, Pudek M, Brubacher J, Abu-Laban RB. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med 2001;38:653–659.

Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA, Abu-Laban RB, et al. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med 2008;8:5.

Krasowski MD, Wilcoxon RM, Miron J. A retrospective analysis of glycol and toxic alcohol ingestion: utility of anion and osmolal gaps. BMC Clin Pathol 2011;in press.

Juenke JM, Hardy L, McMillin GA, Horowitz GL. Rapid and specific quantitation of ethylene glycol levels: adaptation of a commercial enzymatic assay to automated chemistry analyzers. Am J Clin Pathol 2011;136:318–324.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*