Sepsa

Novi pristupi u dijagnozi i tretmanu

Kod nekih pacijenata sa infekcijom, sistemski odgovor se zove sepsa. Infekcija, obično bakterijska, može poticati iz mnogih dijelova tijela kao pluća, crijeva, urinarni trakt ili koža. Iz nekog razloga, signali iz bakterije uzrokuju pretjeranu reakciju, pa čak i potiču pacijentov imunološki sistem da napada tjelesne organe i tkiva.

Iako je prepoznata od davnih vremena, istraživači su nedavno naučili mnogo o sepsi. Znamo da predstavlja model imunog odgovora na povredu. Na dalje mnogi pacijenti sa sepsom, vjerovatno nisu imunokompetentni već prije imunosuprimirani. Iako tačan uzrok sepse ostaje nepoznat, ovaj novi pogled je uticao na traženje novih dijagnostičkih markerakao i novih pristupa terapiji.

Kako su saznanja o sepsi u napretku, laboratorije će morati pratiti ova nova otkrića. Ovaj članak daje pregled trenutnih razmišljanja o definiciji sepse, dijagnozi i terapiji sa naglaskom na laboratorijsku ulogu u prepoznavanju pacijenata.

Definicija sepse

1991 na konferenciji je definirana sepsa kao kombinacija infekcije sa 2 ili više obilježja sindroma sistemskog upalnog odgovora (SIRS): povišena tjelesna temperatura; tahikardija; tahipnea; abnormalan broj leukocita (1). Izmjena orginalne definicije je objavljena 2003 (2), proširili su kriterije na druge znakove i simptome koji se često viđaju kod teških bolesnika (Tabela 1, ispo). U dodatku, izmjene preporučuju postavljanje dijagnoze sepse iako dokumentacija o infekciji je oskudna, sve dok se jako sumnja na istu. Ova promjena u fokusu prepoznaje da je većina značajki sepse karakteristična, bez obzira na prirodu infekcije, te da dokazi jasno implicira odgovor, prije nego insistiranjem na mikroorganizmu.

Tabela 1. Definicije sepse

 

Kriteriji za sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)

Dva ili više su potrebna:

  • Tjelesna temperatura >38°C ili <36°C
  • Puls <90 otkucaja/min
  • Respiracije <20/min (ili arterijski pCO2 <32mmHg, što govori o hiperventilaciji)
  • Broj leukocita >12.000/ mm3 ili <4000/mm3 (ili >10% nezrelih oblika)

Definicije

  • Sepsa = infekcija + SIRS
  • Teška sepsa = sepsa + disfunkcija organa

2001 dopuna definicija: dokumentacija infekcije ne mora biti potrebna za dijagnozu sepse kad postoji jaka sumnja. Drugi kriteriji kao edemi, hiperglikemija u odsustvu diabetes mellitusa, povišen CRP ili povišen prokalcitonin su takođe uključeni.

Izvor: Reference 1 i 2

Orginalni model sepse je bio fokusiran na upalnom odgovoru na endotoksin – lipopolisaharid (LPS) pronađen u ćelijskom zidu gram negativnih bakterija. Endotoksin je primjer onoga što se zove patogen-povezan molekularni model (PAMP). Urođene imunološke stanice kao što su makrofagi, razvili su površinske receptore za PAMP, nazvali Toll-like receptori. Ustvari receptor za LPS je bio prvi Toll-like receptor pronađen kod sisara. Kada se vežu sa PAMP, ovi receptori stimuliraju makrofage da produkuju tumor nekrozis faktor (TNF), interleukin-1 (IL-1) i interleukin – 6 (IL-6). Ova tri proinflamatorna citokina dovode do SIRS-a i dugo godina ljekari su vjerovali da sepsa predstavlja hiperreakciju dijela urođenog imunog sistema na bakterijsku infekciju (Slika 1, ispod).

Slika 1. Proinflamatorna faza sepse

Sepsa počinje kada urođeni imuni sistem odgovori na prisustvo bakterija. Toll-like receptori (TLR) dovode da antigen-prezentirajuće ćelije (APC) proizvode proinflamatorne citokine (TNF,IL-1 i IL-6) i ovi dovode do sistemske upale aktivirajući cirkulirajuće polimorfonuklearne leukocite (PMNs) i stimuliraju produkciju CRP u jetri. Prokalcitonin i hemokini se takođe lokalno produkuju. APC uključuje setečeni imuni sistem prezentirajući bakterijski antigen T ćelijskim receptorima (TCR), koristeći Klasu II MHC  proteina i ko-stimulirajući vezanje CD28 sa B7 površinskim proteinom. U prisustvu IL-12 ovo uzrokuje da T ćelije postanu proinflamatorne Th1 ćelije.

Izvor: referenca 5.

Kada se sepsa ne riješi brzo, pacijenti mogu razviti organsku disfunkciju, uključujući pluća, jetru i bubrege. Ovo stanje se naziva teška sepsa i pacijenti često umiru. Još smrtonosniji je septični šok u kojem pacijenti razviju kardiovaskularni kolaps i često ne odgovore na nadoknadu tečnosti i vazopresornu terapiju. Uzrok otkazivanja organa u teškoj sepsi je nepoznat, ali podsjeća na sindrom multiple disfunkcije organa (MODS) koja se viđa kod pacijenata koji prežive teške traumatske povrede a nemaju infekciju. Autopsijske studije Hotchkiss i kolege su predstavili pacijente koji su umrli od teške sepse da su imali značajno propadanje T i B ćelija u slezeni (3). Ova zapažanja su nevjerovatno slična sa nalazima koji se vide kod pacijenata sa disfunkcijom organa praćeni traumom (4). Mnogi istraživači sada razmatraju obje i sepsu i post-traumatski MODS da imaju isti imunološki odgovor sa teškom povredom.

U ovom primjeru sepse, urođeni imuni sistem u početku stvara proinflamatorno stanje u odgovoru na PAMP ili u slučaju povrede tkiva, slične molekule su dobijene iz oštećenog tkiva domaćina i zovu se DAMP. Nekada, ovaj proinflamatorni odgovor produkuje kompenzatornu regulaciju imunog sistema. Tačno zašto se ovo dešava kod nekih pacijenata a ne kod drugih nije poznato, ali neki faktor ili stanje ili moguća genetska predispozicija može biti uključena. Slično i zašto imunosupresivno stanje je povezano sa disfunkcijom organa takođe je nejasno.

Prepoznavanje sepse

Uprkos napretku u boljem prepoznavanju bolesti, pacijenti sa sepsom su heterogeni i stanje je često teško za prepoznati, posebno u ranim stadijima. Definicija – SIRS + dokaz ili sumnja na infekciju – može biti jako širok i uključuje pacijente koji će možda dobiti značajnu bolest ili smrtnost. Npr., mladić u hitnoj pomoći sa inficiranim stopalom i starija žena sa upalom pluća koja komplicira njen postoperativni period u bolnici, mogu se oboje klasificirati kao sepsa ako imaju temperaturu, visoke Le. Ali neće imati isti rizik od razvoja teške sepse. Prelaz iz sepse u tešku sepsu razvija se tokom vremena na različite načine kod različitih apcijenata, čak razvoj teške sepse može ostati neprepoznat dok ne bude prekasno. Sa laboratorijske tačke gledišta , biomarker sposoban da predvidi koji pacijent sa sepsom će vjerovatno razviti tešku sepsu bit će najjače sredstvo.

Biomarkeri za sepsu

Najčešće korišten biomarker za sepsu je laktat, jer povišeni nivoi su kriteriji za uključenje za rane studije intenzivnog tretmana sepse. Kampanja za nadzor sepse , internacionalna organizacija još uvijek preporučuje dobijanje nivoa laktata tokom monitoringa pacijenata. Dok laktat može biti od pomoći u vođenju reanimacije teško bolesnih pacijenata, uloga u ranoj midentifikaciji pacijenata sa rizikom od razvoja teške sepse je nejasna. Povišen nivo laktata je povezan sa povećanim morbiditetom i mortalitetom u sepsi, ali korištenje relativno visokih granica >4 mmol/L može isključiti mnoge pacijente koji vjerovatno trebaju intervenciju. Studije su pokazale da čak septični pacijenti sa relativno umjerenim povišenjem laktata >2 mmol/L, imaju povećan mortalitet. S druge strane takvi nivoi mogu se vidjeti kod mnogih pacijenata bez sepse, komplicirajući upotrebu laktata u programima nadzora sepse.

Mnogi alternativni biomarkeri sa velikom specifičnošću su predloženi da pomognu u dijagnostici sepse. Uključeni su: proinflamatorni citokini kao IL-6; drugi proteini koji se produkuju kao odgovor na infekciju ili upalu, kao CRP; markeri kao aktivirani neutrofili, kao Cd64; i odnedavno novi biomarkeri imunodeficijentne faze sepse (5). U ekperimentalnim studijama, neki biomarkeri su bili u mogućnosti da uspješno vode specifičnu terapiju. U kliničkim studijama, nekoliko su imali dovoljnu specifičnost i senzitivnost da bi se rutinski koristili u kliničkoj praksi, sa mogućim izuzetkom prokalcitonin (PCT).

Prokalcitonin

PCT je prekursor kalcitonina, hormon sa neznačajnom fiziološkom ulogom kod ljudi, iako je sposoban da smanji nivoe kalcija u plazmi. U ranim 1990 istraživači su otkrili povišen PCT kod pacijenata sa invazivnom bakterijskom infekcijom. Od tada, brojne studije su istraživale dijagnostičku tačnost PCT za sepsu, obično u poređenju sa CRP. Zato što PCT, za razliku od CRp, sintetizira se samo kao odgovor na bakterijsku infekciju i mnoge infekcije povezane sa razvojem teške sepse su bakterijske, mnogi se nadaju da PCT bi bio senzitivniji i specifičniji marker sepse. Uprkos mnogim kliničkim studijama, uloga PCt za razvrstavanje pacijenata pod rizikom od sepse ostaje kontraverza.

Monitoring PCT nivoa kod kritično bolesnih pacijenata ne predviđa preživljavanje bolje od CRP. PCT korelira bolje sa kliničkim skoring sistemima kao procjena sepsom oštećenja organa (SOFA). Ali PCT prediktivna sposobnost značajna je samo u kasnijem toku bolesti, ali nivo PCT varira rano u infekciji. Posljedično rast PCT može biti od pomoći, povišeni nivoi na prijemu u intenzivnu njegu vjerovatno nisu. Nedavno, rezultati randomizirane studije iako su saznanja o nivou PCT rezultirali u mnogo efikasnijem prepoznavanju i tretmanu teške sepse, ne podržavaju njegovu upotrebu i ironično pacijenti u PCT grupi su imali duži boravak u bolnici (6).

Imunosupresijski biomarkeri

Ako zaista prelaz iz sepse do teške sepse uključuje prelaz iz naglašenog proinflamatornog stanja do imunosupresivnog stanja, novi biomarkeri mogu pomoći u prepoznavanju ovog prelaza rano, možda čak i prije disfunkcije organa. Nedavno, mnogi istraživači su se fokusirali na promjene u monocitima i T ćelijama koji se pojavljuju da karakteriziraju imunosupresivnu fazu teške sepse.

T ćelije prepoznaju antigen u kontekstu MCH klasi II proteina na površini antigen – prezentirajućih ćelija kao makrofaga ili dendritičnih ćelija. U dodatku ovom signalu, često zahtjevaju vezivanje druge, kostimulirajuće molekule na njihovoj površini sa drugim proteinom, B7, na antigen prezentirajućoj ćeliji. T ćelije pokazuju 2 velika tipa laganada za B7: CD28 i CTLA-4. Veza CD28 sa B7 stimulira T-ćelije; veza CTLA-4 sa istom B7 molekulom ima suprotan učinak (Slika 2, ispod). Sada znamo da cirkulirajući monociti od pacijenata sa teškom sepsom imaju smanjene količine MHC klase II proteina na njihovoj površini i da cirkulirajuće t ćelije imaju značajno povećan CTLA-4. Da li će ove vrste analiza, koje su mjerene protočnom citometrijom, pomoći u identifikaciji kritično bolesnih pacijenata pod rizikom razvoja teške sepse joše se treba utvrditi.

Slika  2. Imunosupresivna faza sepse

Postoji značajan dokaz da pacijenti sa teškom sepsom imaju defektan stečeni imunitet. CTLA-4 se takmiči sa CD28 za vezivanje na kostimulator B7  na antigen prezentirajućim ćelijama (APC). Umjesto aktivacije , veza CTLA-4 smanjuje ćelijski odgovor i eventualno uzrokuje apoptozu (programirana smrt ćelije).

Izvor: referenca 5.

Tretman sepse

Jednom kad se teška sepsa identificira, unutar 6h ljekari i sestre moraju upotrijebiti nekoliko ključnih elemenata u spašavanju, lista razvijena od kampanje za nadzor sepse u sardanji sa institutom za unaprjeđenje zdravlja (7). Ovo uključuje uzimanje hemokulture i administracija antibiotika širokog spektra i parenteralno tekućine da bi se održao krvni pritisak pacijenta. Veoma je važno diferencirati nadoknadu tekućine preporučenu od kampanje za nadzor sepse od rane terapije usmjerene na cilj (EGDT). EGDT je intenzivna strategija bazirana na specifičnim targetima za centralni venski pritisak i oksigeno saturaciju kao i za arterijski pritisak. To zahtjeva specijalne resurse i čini se nedovoljno iskorištena pogotovo u odjeljenjima kao hitna služba gdje kompleksnost protokola čini teškim za implementaciju.

Identifikacija uzročnika infekcije što je prije moguće i ciljana antibiotska terapija su sljedeći nejveći ciljevi kada se tretira teška sepsa. Obzirom na značajan procenat pacijenata sa sepsom može imati negativne hemokulture, druga potencijalna mjesta infekcije trebaju biti uzorkovana. Molekularne metode koriste multiple, specifične prajmere za velike mikroorganizme povezane sa sepsom ili univerzalne prajmere slijede identifikaciju vrste nude potencijalno senzitivni put u identifikaciji izvora (9). Takođe su potrebne potporne mjere usmjerene na tretman disfunkcije organa. To uključuje: mehaničku ventilaciju, praćenje diureze, pravilna ishrana.

U tretiranju inflamatornog odgovora, konvencionalna anti-inflamatorna terapija, kao visoke doze kortikosteroida, nije bila uspješna. U posljednjih nekoliko godina, mala klinička istraživanja su pokazala da male doze kortikosteroida daju potencijalnu korist kod pacijenata sa refraktornim septičnim šokom (10). Eksperimentalne studije koristeći model miša sa sepsom su pokazale da regulacija rane proinfalamtorne faze sepse korištenjem niskih doza kortikosteroida poboljšava preživljavanje i da proinflamatorni markeri kao IL-6 mogu pomoći u identifikaciji pacijenata koji će najvjerovatnije imati koristi od ovog tretmana.

Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) je jako česta kod pacijenata sa teškom sepsom. Potrošnja faktora koagulacije i trombocita, skupa sa inhibiranjem fibrinolitičkog sistema, rezultira mikrovaskularnim taloženjem fibrina. Ovo kompromituje protok krvi i učestvuje u disfunkciji organa karakterističnim za tešku sepsu. Razlog visoke prevalence DIK-a kod pacijenata sa sepsom nije najbolje shvaćena, mnogo pozornosti se usmjerava na lošu regulaciju prirodnih inhibitora kaskadne reakcije koagulacije, trombomodulin, koji je lokaliziran na endotelu. U nedostatku ovog regulatornog proteina, koji vezuje trombin i aktivira protein C, faktori Va i VIIIa nisu inhibirani. Ovaj neuspjeh da spriječe koagulaciju vodilo je do razvoja specifične farmakološke supstance za tretman sepse odobren od U.S. Food and Drug Administration: rekombinantni humani aktivirani protein C (drotrecogin alfa, Xigris ® Eli Lilly). Odobrenje lijeka za pacijente sa teškom sepsom i sa visokim rizikom od smrti je kontraverzna i njegova efikasnost je osporena. Nedavno je proivođač objavio povlačenje lijeka sa tržišta.

Prpoznavanje da teška sepsa vjerovatno predstavlja relativno imunosuprimirano stanje sugerira da obnavljanje imunokompetentnosti može biti optimalna suporativna strategija (Slika 3 , ispod). Niz ekperimentalnih studija koji ima za cilj neutralizirati negativne kostimulirajuće molekule kao CTLA-4 ili smanjiti produkciju anti-inflamatornih citokina kao IL-10 je u toku (11). Potencijalni uspjeh ovakvog pristupa je predložen sa otkrićem da miševi koji nemaju gen za negativnu kostimulatornu molekulu nazvanu PD-1 imaju bolje preživljavanje i manje oštećenje organa u ekperimentalnom modelu sepse.

Slika 3. Dvije faze sepse

Sepsa se može podijeliti u pro-inflamatornu fazu karakteriziranu sindromom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), praćenu sa imunosupresivnom fazom tokom koje se razvija disfunkcija organa.

U konačnici, PCT je takođe postao potencijalna meta za intervencije. Osim što je marker sepse, PCT može doprinjeti smanjenom preživljavanju u pacijenata sa sepsom zbog toksičnih proinflamatornih efekata na leukocite i proizvodnju citokina. Istraživači su tretirali životinje sa ekperimentalnom sepsom sa antitijelima za PCT i pokazalisu značajno poboljšanje u preživljavanju. Ovaj efekat je bio evidentan i nakon što je sepsa utvrđena kao i kada je imuno-neutralizacija provedena na početku bolesti., što pokazuje da rani tretman može biti efikasan (12).

Unaprjeđenje dijagnoze i tretmana sepse

Niti jedan marker za sepsu nije idealan , danas ali mnogi su od pomoći makar za identifikaciju teško bolesnih pacijenata koji trebaju pažljiv monitoring. Buduće studije trebaju inkorporirati nove biomarkere koji ciljaju imunoregulatorne defekte odgovorne za tešku sepsu. Nedavni dokazi daju naznake da ovaj novi način gledanja na sepsu može pružiti mnogo efektivnije pristupe u liječenju pacijenata sa signifikantnom disfunkcijom organa.

Na kraju, najbolji način da se propzna teška sepsa rano je da se poveća svijest medicinskog osoblja i da se koordiniraju njihova zapažanja sa drugim dijelovima informacija o pacijentu. Mnoge zdravstvene organizacije počinju koristiti kompijuterske programe da bi povezali rezultate fiziološkog monitoringa, laboratorijskih nalaza i klinička zapažanja u cilju identifikacije pacijenata pod rizikom (13).

REFERENCE

1. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864–874.

2. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250–1256.

3. Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE, et al. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans. J Immunol 2001;166:6952–2963.

4. Choileain NN, Redmond HP. The immunological consequences of injury. Surgeon 2006; 4:23–31.

5. Faix JD. Established and novel biomarkers of sepsis. Biomarkers Med 2011;5: 117–130.

6. Jensen JU, et al. For the Procalcitonin and Survival Study (PASS) Study Group: Procalcitonin-guided interventions against infections to increase appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit: A randomized trial. Crit Care Med 2011;39:2048–2058.

7. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The surviving sepsis campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010;38: 367–374.

8. Daniels R. Surviving the first hours in sepsis: Getting basics right (An intensivist's perspective). J Antimicrob Chemother 2011;66 Suppl 2:ii11–1123.

9. Dark PM, Dean P, Warhurst G. Bench-to-bedside review: the promise of rapid infection diagnosis during sepsis using polymerase chain reaction-based pathogen detection. Crit Care 2009;13:217.

10. Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2009;15:308–318.

11. Christaki E, Anyfanti P, Opal SM. Immunomodulatory therapy for sepsis: an update. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:1013–1033.

12. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin in sepsis and systemic inflammation: a harmful biomarker and a therapeutic target. Brit J Pharmacol 2010;159:253–264.

13. Rollins G. The State of Sepsis Care. Clinical Laboratory News 2011;37(3).

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*