Kortizol

Indikacije i laboratorijsko testiranje

Kortizol je glavni glukokortikoid kod ljudi, esencijalan je za prosječno zdravlje. Takođe igra značajnu ulogu u odgovoru na stres. Visok nivo kortizola neovisno od klasičnog Cushingovog sindroma zbog štetnih efekata, je povezan sa sa neželjenim fiziološkim i patofiziološkim komplikacijama koje se mogu nastaviti i u odraslom dobu.

Ovaj članak će dati pregled kako tijelo kontroliše sekreciju kortizola, kao se transportuje u plazu, mehanizam djelovanja kao i farmakološko dejstvo. Takođe će se diskutovati o različitim laboratorijskim mjerenjima kortizola i upotrebu u dijagnostici Cushingovog sindroma i deficijencije kortizola.

Kontrola sekrecije kortizola

Kortizol se luči u korteksu nadbubrega. Hipotalamus produkuje kortikotropin- oslobađajući hormon (CRH), utičući na adenohipofizu da luči ACTH (adrenokortikotropni hormon), koji stimulira oslobađanje kortizola (Slika 1). CRH se transportuje do adenohipofize putem hipotalamo-pituitarnog portalnog sistema i kada se veže za specifične receptore stimulira lučenje ACTH. Stres, fizička aktivnost i hipoglikemija stimulira povećano otpuštanje CRH dok proinflamatorni citokini kao IL-1, IL-6 i TNF-alfa kao i vazopresin takođe stimulišu oslobađanje ACTH.

Nivo kortizola je regulisan negativnom povratnom spregom u kojoj hormoni smanjuju sekreciju CRH u hipotalamusu i ACTH u adenohipofizi. Glavno mjesto negativne povratne sprege je hipotalamus.

Slika 1. Kontrola i evaluacija sekrecije kortizola. A.Dexametazon suprimira oslobađanje CRH iz hipotalamusa i koristi se za evaluaciju viška kortizola kod pacijenata. B. Kozintropin je sintetski peptid sa ACTH aktivnošću i daje se pacijentima da se evaluira deficit kortizola. Skraćenice : CRH – kortikotropil oslobađajući hormon; ACTH – adrenokortikotropni hormon

 

Transport kortizola i kretanje u plazmi

U krvi, većina kortizola (80-90%) je vezana za kortikosteroid vezujući globulin (CBG). Ostatak je vezan za albumin (7%) ili slobodan (2-3%). Sekrecija kortizola ima dnevni ritam koji reflektira i dnevnu CRH sekreciju. Koncentracija je najveća rano ujutro i normalno najniža u ponoć. Zbog ekstermne prirode dnevnog ritma, laboratorije bi trebale odvojiti referentne vrijednosti za jutro i noć. Npr. Jutarnji referentni interval je 7–25 µg/dL, a noćni 2–9 µg/dL, dok su vrijednosti u ponoć <5 µg/dL.

Dejstvo kortizola

Kortizol igra značajnu ulogu u homeostazi glukoze. Pomaže u održavanju normalnog nivoa glukoze u krvi povećavajući ekspresiju glukoneogenih enzima, kao glukozo-6-fosfat i fosfofenol-piruvat karboksikinaza, i dovodi do rezistencije inzulina u skeletnim mišićima, masnom tkivu i jetri.

Kortizol stimulira sintezu glikogena povećavanjem ekspresije glikogen sintetaze. Deficijencija kortizola, može biti triger za hipoglikemiju i višak kortizola može dovesti do diabetes mellitusa. Kortizol takođe povećava metabolizam lipida, povećavajući lipolizu u masnom tkivu i povećavajući koncentraciju slobodnih masnih kiselina u plazmi. Povećana koncentracija kortizola može uzrokovati hipertrigliceridemiju i/ili hiperholesterolemiju.

Kada je tijelo pod stersom, kortizol igra ulogu u prevenciji hipotenzije. U visokim dozama, glukokortikoidi stimuliraju snagu srčanih kontrakcija, ubrzavaju puls, održavaju tonus arteriola i smanjuju permeabilitet endotela. Kortizol takođe utiče na apetit, san i ponašanje koje se mijenja od euforije do depresije i nesanice.

Kortizol takođe ima potencijalno antiinflamatorno i imunosupresivno dejstvo. Ovo je vidljivo kada se daje kao lijek u visokim dozama, ali je takođe važan u normalnom imunom odgovoru. Glukokortikoidi se široko primjenjuju kao lijekoviza tretman upalnih stanja kao što su artritis i dermatitis kao i za autoimuna oboljenja.

Molekularni target kortizola

Ćelijski target kortizola je protein – glukokortikoid receptor (GR) koji se ispoljava na različitim ćelijama uključujući limfocite, makrofage, hepatocite i kost (Slika 2). Nakon što se kortizol veže za GR u ćelijskoj citoplazmi, kompleks ide u jezgro gdje pokreće/zaustavlja različite gene preko glukokortikoidnih elemenata (GRE) kao promotere odgovornih gena. Ova intereakcija dovodi do povećane ili smanjene iRNA sinteze u zavisnosti koji gen je target. Dokazi takođe sugeriraju da je GR na površini ćelije što može dovesti do brzog efekta glukokortikoida.

Slika 2. Molekularni mehanizam kortizola. Glukokortikoidi daju efekat vezujući se na glukokortikoid receptore (GR). Nakon što se veže na citoplazmatski homodimerni GR, molekularni pratioci se otpuštaju i kompleks glukokortikoid-GR ulazi u nukleus i veže se za glukokortikoidne elemente GRE na genima.

 

Farmakologija kortizola

Veliki broj glukokortikoida je dostupan za kliničku upotrebu, jedan od je hidrokortizon, farmakološko ime kortizol. U poređenju sa kortizolom ove komponente su različite u dužini dejstva, obliku aplikacije i aktivnosti mineralokortikoida. Glukokortikoidi mogu se administrirati (oralno, intravenozno, intramuskularno, nazalno putem inhalacije, topikalno ili rektalno). Oralni i parenteralni put jedini imaju sistemsku apsorpciju.

Nazalni glukokortikoidi se često koriste za liječenje alergijskih rinitisa i pacijenti često koriste inhalatorne glukokortikoide za bronhijalnu astmu. Ponekad ova aplikacija može rezultirati sistemskom absorpcijom i uzrokovati lokalne neželjene efekte. Npr. Oralna ili faringealna kandidijaza ponekad se javlja kod pacijenata koji koriste nazalne ili inhalatorne glukokortikoide.

Topikalni glukokortikoidi se koriste za tretman velikog broja kožnih oboljenja (ekcem, psorijaza). Neželjeni efekti uključuju lokalnu atrofiju kože. Kod nekih pacijenata, upaljena ili oštećena tkiva omogućavaju veliku sistemsku apsorpciju. Rektalni steroidi se koriste za tretman iritabilnog kolona ili ulcerativnog kolitisa, gdje sistemska apsoropcija je uslovljena stanjem rektuma.

Farmakološki , glukokortikoidi se klasificiraju kao , kratko-, srednje- ili dugodjelujući zavisno od poluživota, tipično <12h kod kratko-; 18-36h kod srednje- i 2-3 dana kod dugodjelujućih. Hidrokortizon i kortizon su primjeri kratkodjelujućih. Hidrokortizon se može uzeti oralno, parenteralno ili topikalno dok kortizon samo oralno. Prednozon, prednizolom, metilprednizolon i triamcinolon su srednjedjelujući- dexametazon je dugodjelujući. Višak glukokortikoida može uzrokovati elemente Cushingovog sindroma kao neželjeni efekat.

Mjerenje kortizola

Laboratorije mogu mjeriti ukupni kortizol u plazmi, serumu, urinu ili pljuvački sa imunotestovima koji su dostupni od različitih proizvođača. Specifičnost testa može biti problematična jer drugi steroidi mogu unakrsno reagovati sa kortizolom. Npr. U nedavnoj verziji jednog proizvođača imuno testa sedam komponenti je unakrsno reagovalo sa 4% i više: 11-deoxikortizol (4.1%); kortikosteron (5.8%); 21-deoksikortizol (45.4%); 6-betahidroksikortizol (158%); alotetrahidrokortizol (165%); 6-alfa-metilprednizolon (389%); i prednizolon (171%).

Laboratorije mogu poboljšati specifičnost imunotestova tako što će ekstrahovati kortizol iz seruma pacijenta prije testa. Međutim mnoge laboratorije ne provode ovaj korak.

Odlična specifičnost kortizola može se postići koristeći masenu spektrometriju (MS), vrijeme obrta (TAT) pogodan za kliničko zbrinjavanje pacijenata isti ili sljedeći dan. Ovaj tip TAT zahtjeva MS na licu mjesta što samo mali broj institucija može podržati. Trenutno, MS je jedini metod koji je u tsanju pružiti testove za slobodni kortizol.

Laboratorije takođe mjere kortizol u pljuvačci. Ovaj test je koristan u skriningu Cushingovog sindroma i zahtjeva odličnu senzitivnost. Kao i sa mjerenjem slobodnog kortizola, laboratorije obično šalju uzorke pljuvačke. TAT je općenito slobodniji jer trenutni rezultati nisu neophodni za tretman pacijenta.

Laboratorije koriste imunotestove za mjerenje ACTH. Obzirom da je ACTH veoma labilan, važno je uzeti uzorak korektno. CRH se obično ne mjeri kod suspektnih slučajeva viška kortizola ili deficijencije.

Potencijalni višak glukokortikoida

Ljekari rade laboratorijske testove kada postoji klinička mogućnost viška ili deficijencije kortizola. Višak kortizola dovodi do kliničkog fenotipa Cushingovog sindroma, što uključuje širok raspon kliničkih manifestacija kao povećanje tjelesne težine, centralna adipoznost, facies lunata, strije, osteoporoza, patološke frakture, loš rast djece, katarakta, loše zacjeljivanje rana, ulcusi, hipertrihoza, hirzurtizam, akne, visok pritisak. Pacijenti takođe mogu imati psihozu, povećan apetit ili smanjenu otpornost na infekciju. Laboratorijeki nalazi uključuju: hipokalemiju, alkalozu, hiperglikemiju, manjak eozinofila. Često se oakav nalaz nađe kod pacijenata koji se liječe glukokortikoidima kod upalnih ili autoimunih oboljenja. U ovim slučajevima testiranje nije potrebno.

U odsustvu egzogene administracije glukokortikoida, ljekar treba uraditi laboratorijsko testiranje da bi utvrdio uzrok simptoma. Obzirom da je kompetna evaluacija pacijenata za dijagnostiku Cushingovog sindroma je ogromna značajno je naglasiti tri skrining testa za hiperkorticizam.

Mjerenje izlučivanja kortizola u 24h urinu, poznato kao urinarni slobodni kortizol (UFC) daje mjeru produkcije kortizola. Da bi se utvrdila da li je dobro skupljen 24h urin , mjeri se kreatinin u urinu. Kod egzogenog Cushingovog sindroma, UFC je obično 2-3 puta iznad gornje granice referentnog intervala.

Drugi skrining metod uključuje supresiju kortizola pomoću dexametazona tokom noći (Slika 1A). Za ovaj test, odrsali prime 1 mg dexamethasona per os u 22h i uzorak krvi im se uzima ujutro u 8h. Normalno , rani jutarnji kortizol je <5 µg/dL, a ≥10 µg/dL se smatra abnormalnim. Cushingov sindrom se ne isključuje ako je nivo između 5–10 µg/dL.

Treći način da se isključi višak kortizola je da se mjeri kortizol iz krvi uzete u ponoć kada je nivo normalno najmanji <5 µg/dL. Obzirom da je organiziranje venepunkcije kod pacijenta koji spava kod kuće izrazito teško, alternativa je da pacijent skupi pljuvačku u ponoć. Iduće jutro pljuvačka se dostavi u laboratoriju na anlizu. Adekvatno skupljanje uzorka je važno za dobivanje validnog rezultata kao i precizno praćenje instrukcija može biti otežavajuće. Pacijenti nebi trebali jesti 60 minuta prije uzimanja uzorka i nebi trebali prati zube neposredno pred testiranje da bi se izbjegla kontaminacija pljuvačke sa krvlju. Takođe bi trebali oprati usta vodom 10 minuta prije skupljanja uzorka.

Pacijenti sa abnormalnim inicijalnim skrining testom, trebaju se testirati ponovo da bi se potvrdila dijagnoza. Da bi postavili dijagnozu Cushingovog sindroma moraju biti dva od dva ili dva od tri skrining testa abnormalni ili indicirati hiperkorticizam.

Potencijalna deficijancija glukokortikoida

Deficijencija kortizola može se klasificirati kao primarna, zbog insuficijencija nadbubrega – poznata kao Addisonova bolest ili sekundarna zbog ACTH deficita i tercijarna zbog CRH deficita. Deficit i ACTH i CRH može se opisati kao centralna adrenalna insuficijencija. Značajna, deficijencija aldosterona se obično javlja u slučajevima primarne adrenalne insuficijencije. Slučajevi centralne adrenalne insuficijencije obično nisu teški kao primarna jer u predhodnoj aldosteron nije u deficitu.

Niti primarna ni centralna endogena adrenalna insuficijencija nisu česte. Ipak nagli prekid terapije glukokortikoidima može biti okidač za razvoj insuficijencije ili adrenalne krize. Adrenalna kriza je klinički sindrom hipotenzije, hipoglikemije, hiponatrijemije, acidoze. Pacijenti koji imaju i deficit mineralokortikoida se smatraju da imaju Addisonovu krizu što je teži klinički fenotip nego izolovana deficijencija glukokortikoida. U Addisonovoj krizi može biti prisutna hiperkalemija. Ne liječena adrenalna kriza može biti fatalna.

Laboratorijski nalazi deficita kortizola mogu uključiti hiponatrijemiju, hiperkalemiju ako je deficit aldosterona, acidoza, hipoglikemija i/ili eozinofilija. Najbolji način da se testira deficit kortizola je da se mjeri u vrijeme adrenalne krize, tokom stersa kada je normalno ≥20 µg/dL. U odsustvu krize, 250-µg kosintropina, sintetski polipeptid sa ACTH aktivnošću može se administrirati intravenozno ili intramuskularno natašte. Uzorak krvi se uzme prije doze za bazalni nivo i ponovo nakon 30 i 60 minuta. Ako se samo jedan uzorak može uzeti onda se uzima u 45 minuti. Normalni odgovor na kozintropin je nivo kortizola ≥20 µg/dL.

Istražitelji su pokušali odrediti ako najniža doza kozinotropina (1 µg suprotno 250 µg) u jednosatnom stimulacijskom testu može biti senzitivnija za detekciju adrenalne insuficijencije bilo zbog deficita ACTH ili primarnog adrenalnog zatajenja. Neki apcijenti su imali normalan odgovor na 250 µg ACTH a imali loš odgovor na 1 µg. Ova promjena doza ostaje sporna i trenutno 1-µg ACTH nije prihvaćena kao bolja u detekciji deficita glukokortikoida.

Mnogo invazivniji testovi o sekreciji kortizola uključuje hipoglikemiju uzrokovanu inzulinom i procedure metirapon testiranja. Inzulin tolerantni test (ITT) ne koristi se kao prva linija ispitivanja za deficit kortizola zbog akutnog neurološkog rizika hipoglikemije te potrebe za dobrim venskim pristupom. Metapiron blokira sintezu kortizola iz 11-dezoksikortizola. Kod zdravih, smanjen nivo kortizola će potaknuti povećanu sekreciju ACTH dovodeći do akumulacije 11-dezoksikortizola.

Ovaj efekt može se mjeriti kao povećan nivo urinarnog metabolita 17-hidroksikortikosteroida ili kao povećanje odnosa 11-dezoksikortizola naspram kortizola. Kao i ITT, metapiron testiranje nije prva linija testova.

U razvijenim zemljama, većina slučajeva Addisonove bolesti je rezultat autoimune destrukcije adrenalne žlijezde. Adrenalna autoantitijela mogu se vidjeti indirektnom imunofluorescencijom ili testiranjem na CYP21 autoantitijela. Autoimuna Addisonova bolest može biti udružena sa drugim imunoendokrinopatijama u autoimunim poliglandularnim sindromima tipa 1 i 2.

U svi ispitivanjim navedena gore, primarna adrenalna insuficijencija i centralna adrenalna insuficijencija ne može se isključiti ako je kortizol u deficitu; potrebna su dodatna testiranja da bi se postavila dijagnoza.

Adekvatna testiranja

Poremećaji sa viškom ili deficitom kortizola su ozbiljna i mogu biti životno ugrožavajuća ako se ne liječe. Slučajna mjerenja kortizola obično nisu od pomoći; laboranti moraju raditi skupa sa ljekarima da bi obezbjedili adekvatno testiranje. Korisne dijagnostičke informacije za kortizol zahtjeva testiranje pod specifičnim kontroliranim stanjima.

Kao i mnogi drugi hormoni, deficit se najbolje odredi mjerenjem kortizola u stersu ili nakon stimulacije lijekovima. U slučajevima suspektnog endogenom hiperkorticizma, suradnja između kliničara i laboranata je od značaja da se procjeni pacijent sa suspektnim poremećajem kortizola.

PREPORUČENA LITERATURA

Bertholf RL, Jialal I, Winter WE. The adrenal cortex. In: Burtis C, Ashwood E, Bruns D, eds. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. 5th Ed. St. Louis: Elsevier Saunders 2012:1847–904.

Cohen J, Pretorius C, Venkatesh B. Dismissal of the utility of free cortisol measurement is premature. Intensive Care Med 2012;38:718.

Haller MJ, Winter WE, Schatz DA. Autoimmune polyglandular syndromes. In: Sperling M, ed. Pediatric endocrinology. 3rd Ed. Philadelphia: W.B. Saunders 2008:770–87.

Winter WE, Hardt NS, Harris NS. Disorders of the adrenal cortex and medulla. In: Clarke WA, Dufour DR, eds. Contemporary practice in clinical chemistry. 2nd Ed. Washington, DC: AACC Press 2011:451–70.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*