Karcinom jajnika

Trenutni serumski markeri i njihova klinička primjena

Američko udruženje za karcinome procjenilo je da se 22.280 novih slučajeva, a 15.500 umrlih od raka jajnika desio u SAD-u 2012. Ova bolest je vodeći uzork smrti od ginekoloških karcinoma, kao i peti vodeći uzrok smrti od karcinoma kod žena. Za razliku od karcinoma dojke gdje je napravljen veliki napredak u detekciji bolesti u ranom stadiju, mnoge žene umru od karcinoma jajnika jer rani stadij bolesti nema očigledne simptome i nijedan skrining test nije dokazan da je efikasan. Ovaj članak će opisati trenutno dostupne markere za karcinom jajnika.

Porijeklo i klasifikacija

Prosječno 88% slučajeva karcinoma jajnika javlja se kod žena u dobi od 45 godina i više sa srednjom dobi postavljanja dijagnoze od 63 god. Na žalost većina slučajeva se dijagnosticira u kasnom stadiju bolesti što objašnjava lošu stopu preživljavanja.

Ako se dijagnosticira u stadiju 1, petogodišnje preživljavanje je oko 93%, a samo 15% slučajeva se dijagnosticira u ovom stadiju. I obično je to slučajno tokom druge medicinske procedure. Većini žena , prosječno 63% se dijagnosticira u trećem stadiju. U ovim slučajevima, petogodišnje preživljavanje je samo 27%.

Karcinom jajnika se često smatrao jednom bolesti; ipak sastoji se od nekoliko povezanih ali posebnih tumorskih kategorija. Onkolozi definiraju tri glavna tipa tumora na osnovu tipa stanica od kojih tumor potiče: epitelne, germinativne stanice ili stroma (Slika 1). 90% karcinoma jajnika potiče od epitelnih stanica.

tippovicajajnika

Slika 1. Tipovi karcinoma jajnika

Epitelni tumori jajnika su podijeljeni u pet histoloških subtipova: serozne, mucinozne, endometrijske, svijetlih stanica i prelazne, od ovih epitelni serozni karcinomi predstavljaju većinu svih primarnih karcinoma jajnika. Germinativni tumori jajnika nastaju od stanica koje proizvode jajašca, stomalni tumori su rijetki koji se razvijaju od vezivnog tkiva jajnika i koji proizvodi ženske spole hormone : estrogen i progesteron. Germinalni i stromalni tumori jajnika zajedno čine 5-10% svih karcinoma jajnika.

Kompleksna klasifikacija karcinoma jajnika nastaje zbog njihove različite kliničke prezentacije, tumorogeneze i ekspresije gena. Nažalost ova kompleksnost čini ih izazovom za identifikaciju i određivanje efektivnih biomarkera za karcinom jajanika. Trenutno, tumorski markeri opisani ispod su najkorisniji za epitelni karcinom jajanika.

Tabela 1. Klinička primjena serumskih biomarkera za karcinom jajanika

Upotreba

CA125

HE4

OVA1

Skrining

Ne

Ne

Ne

Određivanje mase u zdjelici

Da*

Da+

Da

Monitoring tretmana

Da

Da

Ne

Detekcija recidiva

Da

Da

Ne

* kao komponenta  RMI ili ROMA skora
+ kao komponenta  ROMA skora

CA125

CA125, poznat kao mucin 16 (MUC16), je na površini stanice, glikoprotein antigen, normalno se nalazi u tkivima koji su nastali od celomskog epitela, kao jajnici, jajovodi, peritoneum, pleura, perikard, debelo crijevo, bubreg i želudac. CA125 je biomarker odobren od FDA kao pomoć u detekciji recidiva ili rezidue epitelnog karcinoma jajnika kod pacijenata koji su prošli prvu liniji terapije. Takođe se koristi i kao pomoć u monitoringu odgovora na terapiju za pacijente sa epitelnim karcinomom jajnika.

Oko 80% žena sa karcinomom jajnika u uznapredovalom stadiju ima povišen CA125. Ipak senzitivnost ovog biomarkera je loša u ranim stadijima bolesti, u prosjeku 50% za stadij I. Senzitivnost raste za oko 90% za stadij II i više. CA125 takođe ima slabu specifičnost, jer pacijenti sa neginekološkim karcinomima uključujući karcinome dojki, debelog crijeva, endometrijske, pankreas imaju takođe povišene vrijednosti ovog markera. Nadalje , nivo ovog markera je visok i kod različitih benignih stanja kao endometrioza, fibromi uterusa, upalna oboljenja zdjelice, insuficijencija srac, oboljenje jetre i bubrega i može biti povišen i kod 1% zdravih žena.

Uprkos slaboj senzitivnosti i specifičnosti u jednom određivanju, CA125 se ne preporučuje za skrining asimptomatskih žena. Skrining karcinoma prostate, pluća, kolona i jajnika (PLCO) se nedavno provelo kao randomizirano, kontrolirano istraživanje o korisnosti godišnjeg skrininga sa CA125 i njegov uticaj na smrtnost od karcinoma jajnika. U ovom istraživanju, naučnici su uključili 78.237 zdravih žena u dobi od 55-74 godine u grupu koje su imale godišnji skrining sa CA125 i transvaginalni ultrazvuk ili u kontrolnu grupu sa uobičajenim pregledima. Skriningom se identificiralo više karcinoma jajnika – 212 u poređenju sa 176 koji su otkriveni u kontrolnoj grupi – ali naučnici nisu utvrdili razliku u stadiju karcinoma između grupa. Skrining takođe nije reducirao smrtnost od karcinoma jajnika: 118 žena je umrlo od karcinoma jajnika u skrining grupi u poređenju sa 100 u kontrolnoj grupi.

Nadalje , skrining je rezultirao sa nepotrebnim operacijama zbog lažno pozitivnih rezultata testa. 10% žena u skrining grupi su imale lažno pozitivni rezultat, 33% je učinjeno odstranjenje jajnika. Od te grupe 15% je imalo ozbiljne komplikacije kao infekcija, hirurške komplikacije ili kardiovaskularni ili plućni incident.

Nalazi PLCO testa podržavaju stav da skrining karcinoma jajnika imal mali efekat na smanjenje smrtnosti dok povećava rizik nanošenja štete pacijentima sa malim rizikom od karcinoma jajnika. Profesionalne organizacije preporučuju da žene sa pozitivnom porodičnom anamnezom trebaju imati skrining savakih 6 mjeseci sa CA125 i transvaginalnim ultrazvukom. Ove žene imaju 40% rizika od razvoja bolesti, tako da rana intervencija može imati koristi za ove pacijente.

Nažalost , kliničari shvataju korisnost CA125 kao skrinig testa da je alarm, kao što pokazuju dvije nedavne studije koje su anketirale 2.338 ljekara uključujući i porodične ljekare, interniste, ginekologe o efektivnosti biomarkera i transvaginalnog ultrazvuka kod asimptomatskih žena u SAD-u sa prosječnim rizikom od razvoja karcinoma jajnika. U jednoj studiji, 40% ispitanika vjeruje da CA125 i transvaginalni ultrazvuk je efektivan u skriningu karcinoma jajnika, dok samo 28% ispitanika da niti jedan pristup nije efektivan u skriningu karcinoma jajnika. 28% ljekara je izjavilo da bi ponudilo skrining test ženama sa niskim rizikom.

Uprkos njegovoj slaboj korisnosti kao skrining biomarkera, studije su pokazale da CA125 je koristan kao pomoć u procjeni rizika malignog u odnosu na benigni tumor kod žena koje imaju tumor na jajniku. Identifikacija žena sa većim rizikom od malignosti ne samo da omogućuje kliničarima trijažu pacijenata koji će imati koristi od liječenja nego i smanjuje morbiditet i mortalitet i povećava prosječno preživljavanje pacijenata kojima se učini hirurška intervencija. Koncentracija Ca125 <95 U/ml kod žena u postmenopauzi može pomoći u razlikovanju benignih od malignih masa.

CA125 u kombinaciji sa ultrazvukom je još jedan alat za određivanje rizika. Index rizika od maligniteta (RMI) se izračunava CA125 koncentraciju pomnožena sa menopauzalnim statusom i ultrazvučnim skorom. Kliničari često koriste graniče vrijednosti od 200 ili 250 i upućuju pacijente sa većim skorom specijaliziranim timovima ginekolog/onkolog. Senzitivnost i specifičnost ovog pristupa je 85% i 92% ali se sistem bodovanja oslanja na stručnost ultrasoničara.

FDA je inicijalno odobrila CA125 test za predviđanje da li će žene koje su predhodno imale dijagnosticiran karcinom jajnika imati rezidualni tumor nakon hirurške intervencije. Studije su pokazale reziduum otprilike >95% kod žena sa CA125 >35 u/ml. Općenito govoreći ove žene su primale hemoterapiju.

Onkolozi često koriste CA125 za monitoring pacijenata, odgovor na hemoterapiju. Iako nema specifičnih vodiča, oni testiraju pacijente 2 sedmice prije početka tretmana, 2-4 sedmice nakon toga i svake 2-3 sedmice tokom praćenja. Za duže praćenje, trenutni vodiči predlažu monitoring svaka 2-4 mjeseca tokom 2 godine a poslije manje ako nema dokaza bolesti.

CA125 je dostupan na mnogim automatskim imuno testovima i proizvođači koriste slične referentne vrijednosti <35 U/ml. Iako rezultati CA125 često značajno variraju u zavisnosti koji test se koristi. Ovo je vjerovatno zbog razlike u kalibraciji, dizajnu testa i specifičnosti antitijela. Zbog ovih razlika važno je utvrditi bazalne nivoe pacijenta koji se serijski monitorira.

HE4: najnoviji mserumski marker

Humani epididimis protein 4 (HE4) prvi put identificiran u epitelu distalnog epididmisa i mislilo se da je proteaza inhibitor uključen u maturaciju sperme. Do danas naočnici nisu utvrdili HE4 biološku funkciju.

Studije su pokazale da je HE4 povišen kod 93% seroznih, 100% endometrijskih i 50% svijetlostaničnih tumora ali ne kod mukoznih karcinoma jajnika. U jednoj studiji 233 pacijenata sa tumorom u zdjelici uključujući 67 sa epitelnim karcinomom jajnika , HE4 imao je veću senzitivnost nego CA125, 72.9% vs 43.3%, a specifičnost 95%.

Istraživači su takođe pronašli da HE4 je povišen kod više od polovine pacijentica sa karcinomom jajnika koji nemaju povišen CA125; tako da kombinacija markera daje lako poboljšanju senzitivnost.

U junu 2008, FDA je odobrila HE4 imunotestove kao pomoć monitoringu recidiva ili progresije bolesti kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika. Ovaj test nije odobren kao skrining test za karcinom jajanika kod asipmtomatskih žena. Za razliku od Ca125, HE4 još uvijek nije šire dostupan.

Danas kliničari koriste CA125 i HE4 u kombinaciji kao pomoć u procjeni vjerovatnosti malignosti tokom operacije kod žena sa masom u zdjelici. Algoritam rizika od karcinoma jajnika (ROMA) uzima u razmatranje koncentracije dva analita i menopauzni status pacijentice da bi se odredila skala skora 0-10, koja daje vjerovatnost malignosti na osnovu utvrđenih graničnih vrijednosti. Žene sa ROMA skorom iznad granične vrijednosti imaju povećan rizik od karcinoma jajnika i trebaju se uputiti ginekološkom onkologu prije operacije.

ROMA skor sam nije dovoljan za trijažu pacijenata; i druge kliničke informacije se moraju uzeti u obzir prilikom procjene. Npr. Menstrualni status žene je važan za razmatranje. Specifičnost od 75%, granične vrijednosti daju senzitivnost od 77-81% za premenopauzu i 90-92% za postmenopauzu.

Važno je napomenuti da je do sada FDA dala odobrenje samo kombinaciji Fujirebio HE4 testu i Abbott ARCHITECT CA 125 II testu za izračun ROMA skora. Laboratorije koje žele koristiti kombinaciju testova drugih proizvođača moraju utvrditi odgovarajuće granične vrijednosti nakon što provedu vlastitu validaciju.najbolje je uključiti ROMA skorove sa laboratorijskim nalazima jer ROMA skor kalkulatori su dostupni na Internetu i često ponuđeni kliničarima. Laboranti ne trebaju hrabriti kliničare da koriste ove kalkulatore. Ne samo da su kliničari obično nesvjesni specifičnih testova koji se koriste u laboratoriji, takođe rizikuju da daju netačnu dijagnozu ako se koristi pogrešna granična vrijednost.

OVA1: multi-analit test za određivanje rizika

OVA1 test , Vermillion, Inc. Mjeri nivo u serumu per analita – CA125, transthyretin (prealbumin), apolipoprotein A1, beta2 mikroglobulin i transferin – koristeći dva različita imunotesta , Roche Elecsys za CA125 i Siemens BNII za četiri ostala analita. Softver OvaCalc, koristi vriejdnosti ovih analita , menopauzalni status žene za izračunavanje skora. Mogućnost aligniteta se definiše kao skor ≥5.0 u premenopauzi i ≥4.4 u postmenopauzi. OVA1 skor iznad granične vrijednosti nije dijagnoza karcinoma već indicira povećan rizik od maligniteta.

OVA1 je dobila odobrenje 2009 kao pomoć u procjeni rizika u otkrivanju maligniteta kod žena koje imaju tumorsku masu na ovariju kada klinička i radiološka evaluacija ne odredi malignitet. Test se nebi trebao koristiti bez ovih neovisnih evaluacija, niti kao skrining test ili za određivanje da li pacijent treba operativni zahvat. Prospektivna studija u 27 mjesta primarne zdravstvene zaštite i specijaliziranih ustanova u SAD evaluirali su 590 žena koje su na rasporedu za reseckciju tumora jajnika i uporedili preoperativnu procjenu ljekara sa preoperativnom procjenom sa OVA1 skorom. OVA1 skor imao je 96% senzitivnost, 35% specifičnost, 40% pozitivnu prediktivnu vrijednost (PPV) i 95% negativnu prediktivnu vrijednost (NPV); dok preoperativna procejna ljekara imala je 75% senzitivnost, 79% specifičnost, 62% PPV, 88% NPV.

Ovi rezultati pokazuju da je test u mogućnosti identificirati većinu pacijenata sa malignitetom jajnika koji nije prepoznat procjenom ljekara, mala specifičnost testa može povećati broj žena koje se prime od strane ginekološkog onkologa. Kliničari i pacijenti trebaju znati da ovaj test ne zamjenjuje trenutne metode procjene rizika.

Dakle, laboratorijski stručnjaci trebaju objasniti odgovarajuću korisnost testa kliničarima prije dodavanja OVA1 testiranja u laboratorij kao referentnog. Npr. ako klinička procjena ili index rizika maligniteta opravdava upućivanje ginekološkom onkologu, kliničari nebi trebali tražiti OVA1 test jer isti neće dati dodatne informacije. Rezultati ovog testa nebi se trebali koristiti kao neovisna klinička procjena niti je potreban kada klinička procjena favorizira konzervativni tretman. Najvažnije , kliničari nebi trebali nikad koristiti OVA1 test kao skrining test za žene bez tumorske mase na jajniku.

Test takođe ima nekoliko ograničenja na koje kliničari trebaju biti upozoreni. Interferencija u testu javlja se kod pacijenata sa nivoom reumatoidnog faktora ≥250 IU/mL ili nivoom triglicerida >4.5 g/L. Kliničari ne trebaju raditi test ženama sa dijagnozom maligniteta unutar 5 godina. Cijena je drugi faktor koji kliničari žele razmotriti obzirom da test košta oko $650 .

Korištenje markera sa oprezom

Detekcija karcinoma jajnika u ranom stadiju poboljšava ishod bolesti. Nažalost tačne metode skrininga za ranu bolest nisu pronađene, dijelom zbog kompleksne biologije karcinoma jajnika.

Laboranti nebi trebali ohrabrivati kliničare na korištenje trenutnih biomarkera kao skrining zbog loše specifičnosti i senzitivnosti što može dovesti do nepotrebnog tretmana i povećati troškove zdravstvenog osiguranja.

Nedavno uvođenje HE4 i OVA1 testa govori u prilog ekstenzivnom istraživanju za poboljšanje ishoda ne samo kod žena sa benignim oboljenjem već i sa karcinomom ovarija. Istraživači nastavljaju da istražuju nove biomarkere za skrining, dijagnostiku i monitoring bolesti. Prije uvođenja ovih biomarkera u kliničku praksu, odgovarajuća klinička istraživanja se trebaju uraditi. Taj dan neće ubrzo doći za hiljade žena koje svake godine umiru od ove tihe bolesti.

PREPORUČENA LITERATURA

American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 477: The role of the obstetrician-gynecologist in the early detection of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 2011;117:742–6.

Baldwin LM, Trivers KF, Matthews B, et al. Vignette-based study of ovarian cancer screening: Do U.S. physicians report adhering to evidence-based recommendations? Ann Intern Med 2012;156:182–94.

Buys SS, Partridge E, Black A, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011;305:2295–303.

Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008;108:402–8.

Moore RG, Miller MC, Disilvestro P, et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk of ovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass. Obstet Gynecol 2011;118:280–8.

Sturgeon CM, Duffy MJ, Stenman UH, et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers. Clin Chem 2008;54:11–79.

Ueland FR, Desimone CP, Seamon LG, et al. Effectiveness of a multivariate index assay in the preoperative assessment of ovarian tumors. Obstet Gynecol 2011;117:1289–97.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*